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Science子刊:甲基化调控热点信号通路

摘要 : 德国Ulm大学的研究团队发现,甲基化控制着Notch蛋白的信号强度和持续时间。这项研究发表在三月二十四日的Science Signaling杂志上。

Notch信号通路在进化上十分保守,在细胞增殖、分化和凋亡中发挥着重要作用,是动物正常发育的关键。Notch信号传导出现调控异常与癌症等疾病有关,因此这一通路一直是科学家们研究的热点。

德国Ulm大学的研究团队发现,甲基化控制着Notch蛋白的信号强度和持续时间。这项研究发表在三月二十四日的Science Signaling杂志上。

之前人们也在Notch的胞内域中发现过其他的翻译后修饰,不过这项研究中的甲基化修饰有着特别的影响。“甲基化提升了Notch的活性,同时又缩短了它的寿命,”辛辛那提大学的遗传学家Rhett Kovall评论道。

Notch蛋白是动物必不可少的一类跨膜受体,对细胞分化和动物发育非常重要。不过,过度的Notch信号是有害的,会引起多种人类癌症,包括T细胞和B细胞白血病,以及一些自身免疫疾病。人们一直希望能够在不影响正常发育的情况下,改变致病性的Notch应答。

当配体与Notch蛋白的胞外域结合,就会触发Notch的信号传导。随后Notch的胞内域解离并进入细胞核,在那里激活目的基因的转录。

Ulm大学的Franz Oswald等人通过质谱分析等生化技术,发现甲基转移酶CARM1能够直接与Notch的胞内域相互作用,而CARM1会给精氨酸添加甲基。进一步研究证明,Notch胞内域的确有五个精氨酸被CARM1甲基化。

“我们想知道甲基化有什么样的作用,”Oswald说,“于是我们给这五个精氨酸引入突变。”研究显示,未甲基化的Notch比野生型稳定得多,野生型Notch一般很快就降解。尽管突变Notch更能抵抗降解,但它的活性却降低了。

研究人员在现有数据的基础上构建了计算机模型。研究表明,甲基化修饰让野生型Notch产生“强而短的应答,”Oswald.说。未甲基化的突变Notch“活性降低但更加持久”,已知一些癌症患者体内就存在这样的突变。

这项研究阐明了甲基化对Notch动态的具体影响。“Notch信号很依赖周围环境,”Kovall说。“绝大多数时候Notch是癌基因,但在某些情况下它其实是肿瘤抑制子,情况是非常复杂的。”理解这种复杂性,可以帮助人们通过调控Notch信号对疾病进行治疗。

原文链接:http://stke.sciencemag.org/content/8/369/ra30.abstract?sid=06f4e0c0-a3f1-4f52-ab14-e863dec0daca

Physiologically, Notch signal transduction plays a pivotal role in differentiation; pathologically, Notch signaling contributes to the development of cancer. Transcriptional activation of Notch target genes involves cleavage of the Notch receptor in response to ligand binding, production of the Notch intracellular domain (NICD), and NICD migration into the nucleus and assembly of a coactivator complex. Posttranslational modifications of the NICD are important for its transcriptional activity and protein turnover. Deregulation of Notch signaling and stabilizing mutations of Notch1 have been linked to leukemia development. We found that the methyltransferase CARM1 (coactivator-associated arginine methyltransferase 1; also known as PRMT4) methylated NICD at five conserved arginine residues within the C-terminal transactivation domain. CARM1 physically and functionally interacted with the NICD-coactivator complex and was found at gene enhancers in a Notch-dependent manner. Although a methylation-defective NICD mutant was biochemically more stable, this mutant was biologically less active as measured with Notch assays in embryos of Xenopus laevis and Danio rerio. Mathematical modeling indicated that full but short and transient Notch signaling required methylation of NICD. 

来源: Science Signaling 浏览次数:35

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