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高科技显微镜观察5-羟色胺首次激活其受体

5-羟色胺(3A)受体是治疗疼痛,胃肠功能障碍和情绪障碍的常见药物靶标,但对其三维结构知之甚少。关于5-羟色胺受体结构的详细信息可以为设计具有较少副作用的更好药物提供重要线索。现在,凯斯西储大学医学院的一组研究人员首次使用高倍显微镜观察血清素激活其受体。发表在“自然”杂志上的图片揭示了关于受体的分子细节,该受体可以改善药物设计以治疗多种疾病。

5-羟色胺受体位于整个身体的细胞膜中,包括脑,胃和相关的神经系统。抑制血清素受体的药物有助于控制术后恶心,支持癌症治疗,并用于治疗胃肠道疾病,如肠易激综合征。这些抑制剂也可用作抗抑郁药,并促进注意力和记忆力。

Case Western Reserve大学医学院生理学和生物物理学副教授Sudha Chakrapani博士表示,广泛应用会产生副作用 - 部分原因是药物 - 受体相互作用不理想。“由于对5-羟色胺受体本身结构的了解有限,以及血清素与其结合后会发生什么,因此成功设计更安全的治疗方法已经放缓。我们的工作是第一个描述5-羟色胺激活全长5-羟色胺受体的工作。接近单个原子的细节水平。“

使用诺贝尔奖获得者的显微镜技术,Chakrapani的团队研究了5-羟色胺与其受体的相互作用。他们的图像显示5-羟色胺附着在受体上并扭曲打开通道。开放通道允许分子从细胞外部传播到内部。研究人员使用模拟观察钠分子通过新打开的通道。这项新研究强调了血清素受体的明显构象,这种构象会使细胞对某些分子的渗透性或多或少 - 这对于药物开发者来说是一个重要的见解。它还显示受体的哪些部分对于正确的通道功能是最关键的。

整个5-羟色胺受体发生在大约几十亿分之一米的空间中。显微镜最近才进化为捕获这种微小分子。新研究中的尖端技术 - 低温电子显微镜 - 获得2017年诺贝尔化学奖。它使用高倍显微镜拍摄蛋白质的快照,并将其编译成三维结构模型。在过去的一年里,它已经帮助Case Western Reserve的研究人员查看了肾结石和其他疾病中心蛋白质的结构。Chakrapani去年使用“cryo-EM”来观察单独的血清素受体,为本研究奠定了基础。

研究人员希望他们的研究结果可以导致针对特定区域或血清素受体功能的更精确的药物。“可能新的和不同的药物可以作为有效的5-羟色胺抑制剂起作用,特别是如果它们的设计工作方式与目前的药物不同,”Chakrapani实验室的第一作者Sandip Basak博士说。“我们正积极寻求这些方法,以帮助设计更安全的治疗方法,调节血清素受体以治疗各种疾病。”

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