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Sci Transl Med:治疗阿尔茨海默氏病的一个潜在“可用药”标靶

摘要 : 德国柏林人类遗传中心与鲁汶神经退行性疾病研究所的一项新的研究在4种不同的阿尔茨海默氏症小鼠模型中显示,阻断一种叫做GPR3的受体可帮助清除毒性斑块,这些斑块会在阿尔茨海默氏症的脑中浓集。

 

德国柏林人类遗传中心与鲁汶神经退行性疾病研究所的一项新的研究在4种不同的阿尔茨海默氏症小鼠模型中显示,阻断一种叫做GPR3的受体可帮助清除毒性斑块,这些斑块会在阿尔茨海默氏症的脑中浓集。市场上目前用于该病的药物中有一半以上是以该类受体(一种G蛋白偶联受体)作为标靶的,这表明GPR3可能为阿尔茨海默氏病提供了一个高度“可用药”的标靶。大脑中的、被称作β-淀粉样蛋白的异常蛋白碎片簇会损害阿尔茨海默氏病患者的脑组织;阿尔茨海默氏病是最常见的痴呆症原因。而药物开发中的最大障碍之一是难以将实验室中的动物研究转化为治疗阿尔茨海默氏病患者的临床试验。认识到没有一种动物模型能涵盖此疾病的所有方面,为了确保研究具有临床相关性,Yunhong Huang和同事用4种不同的阿尔茨海默氏病小鼠遗传学模型来探查删除GPR3的效果;GPR3是一种受体,它已知能调控一种可强力启动脑中β-淀粉样蛋白产生的酶。他们发现,删除Gpr3可在所有4种小鼠模型中减少其脑中斑块的形成与沉积。应用一种能令全脑3D可视化的技术,研究人员发现,与正常对等小鼠模型中的斑块充斥的脑组织相比,Gpr3-缺陷小鼠脑中的斑块被清除了。在一系列的行为学测试中,有一个小鼠模型显示了其学习能力、记忆力和社交技能的改善。对人脑组织样本的分析显示,阿尔茨海默氏病患者死后的脑组织中有着高度表达的GPR3,因此该受体将被提升为阿尔茨海默氏病的一种看好的治疗标靶。作者们提出,他们的研究是在多个疾病相关动物模型中测试一种药物标靶如何能强有力地说服制药工业为阿尔茨海默氏病启动药物研发计划的一个实例。

原文链接:

Loss of GPR3 reduces amyloid plaque burden and improves memory in Alzheimer’s disease mouse models

原文摘要:

The orphan G protein (heterotrimeric guanine nucleotide–binding protein)–coupled receptor (GPCR) GPR3 regulates activity of the γ-secretase complex in the absence of an effect on Notch proteolysis, providing a potential therapeutic target for Alzheimer’s disease (AD). However, given the vast resources required to develop and evaluate any new therapy for AD and the multiple failures involved in translational research, demonstration of the pathophysiological relevance of research findings in multiple disease-relevant models is necessary before initiating costly drug development programs. We evaluated the physiological consequences of loss of Gpr3 in four AD transgenic mouse models, including two that contain the humanized murine Aβ sequence and express similar amyloid precursor protein (APP) levels as wild-type mice, thereby reducing potential artificial phenotypes. Our findings reveal that genetic deletion of Gpr3 reduced amyloid pathology in all of the AD mouse models and alleviated cognitive deficits in APP/PS1 mice. Additional three-dimensional visualization and analysis of the amyloid plaque burden provided accurate information on the amyloid load, distribution, and volume in the structurally intact adult mouse brain. Analysis of 10 different regions in healthy human postmortem brain tissue indicated that GPR3 expression was stable during aging. However, two cohorts of human AD postmortem brain tissue samples showed a correlation between elevated GPR3 and AD progression. Collectively, these studies provide evidence that GPR3 mediates the amyloidogenic proteolysis of APP in four AD transgenic mouse models as well as the physiological processing of APP in wild-type mice, suggesting that GPR3 may be a potential therapeutic target for AD drug development.

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