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Science:美哥伦比亚大学学者揭示大脑发育机制

摘要 : 2017年4月28日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了美国哥伦比亚大学Tom Maniatis研究员和上海交通大学系统生物医学研究院吴强教授合作的研究论文,研究发现原钙粘蛋白基因簇表达的一个特定异构体决定5-羟色胺神经环路的组装和轴突空间规则排列(axonal tiling and even spacing)。

 2017年4月28日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了美国哥伦比亚大学Tom Maniatis研究员和上海交通大学系统生物医学研究院吴强教授合作的研究论文,研究发现原钙粘蛋白基因簇表达的一个特定异构体决定5-羟色胺神经环路的组装和轴突空间规则排列(axonal tiling and even spacing)。

先前的研究发现原钙粘蛋白基因簇包含50多个原钙粘蛋白基因,具有可变区和恒定区的基因组一维结构,由于这种独特的基因排列方式使得其能够编码很多原钙粘蛋白质。原钙粘蛋白基因簇在CTCF架构蛋白的方向性作用下形成特定的染色质高级结构,在三维拓扑结构域中,增强子通过CTCF的方向性结合促使染色质环化到特定启动子,而绝缘子保证不同的拓扑结构域互不干扰。所编码的原钙粘蛋白质群在大脑神经细胞类型多样性和单细胞特异性“身份识别”以及神经突触信号转导中发挥重要作用,原钙粘蛋白在树突发育和树突自我回避中起到关键作用。

人类的各种行为和高级认知功能由大脑中约一千亿个神经细胞组成的复杂网络决定。人类大脑的背侧中缝核只含有大约30万个5-羟色胺能神经细胞,但是就是这仅仅30万个5-羟色胺能神经细胞却能够通过轴突分枝的空间规则排列调节整个大脑上千亿的神经细胞功能,这样5-羟色胺能神经细胞能够通过调节大脑高级认知功能影响人类的复杂行为,5-羟色胺神经环路异常与抑郁症、焦虑症等多种复杂心理性疾病或精神类疾病密切相关。

 

该研究通过建立和分析多种原钙粘蛋白基因簇打靶敲除或DNA片段编辑小鼠模型,发现5-羟色胺能神经细胞基本上只表达一种单一的原钙粘蛋白异构体,它在5-羟色胺神经细胞中特异性敲除后引起其细胞自主性轴突分枝的空间规则排列紊乱,这些轴突分枝的空间规则排列紊乱造成大脑高级认知功能的异常和抑郁焦虑等行为学症状,但是敲除其他50个原钙粘蛋白异构体后5-羟色胺能神经网络却基本正常。所以一个特定的原钙粘蛋白异构体能够通过同源反式相互作用促进大脑中5-羟色胺能神经环路组装和神经细胞轴突的规则空间排列,从而揭示原钙粘蛋白可能通过5-羟色胺能神经细胞这一单细胞类型特异性神经环路在抑郁症和自闭症等病理发生的机制。

原文链接:

Pcdhαc2 is required for axonal tiling and assembly of serotonergic circuitries in mice

原文摘要:

Serotonergic neurons project their axons pervasively throughout the brain and innervate various target fields in a space-filling manner, leading to tiled arrangements of their axon terminals to allow optimal allocation of serotonin among target neurons. Here we show that conditional deletion of the mouse protocadherin α (Pcdhα) gene cluster in serotonergic neurons disrupts local axonal tiling and global assembly of serotonergic circuitries and results in depression-like behaviors. Genetic dissection and expression profiling revealed that this role is specifically mediated by Pcdhαc2, which is the only Pcdhα isoform expressed in serotonergic neurons. We conclude that, in contrast to neurite self-avoidance, which requires single-cell identity mediated by Pcdh diversity, a single cell-type identity mediated by the common C-type Pcdh isoform is required for axonal tiling and assembly of serotonergic circuitries.

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