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Science:中科院神经所孙衍刚研究组揭示痒觉传导机制

摘要 : 2017年8月18日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所、中科院脑科学与智能技术卓越创新中心、神经科学国家重点实验室孙衍刚研究组题为《痒觉的中枢环路》的研究论文。

2017年8月18日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所、中科院脑科学与智能技术卓越创新中心、神经科学国家重点实验室孙衍刚研究组题为《痒觉的中枢环路》的研究论文。研究利用光遗传学、药理遗传学、在体光纤钙成像、脑片电生理等技术手段,解析了痒觉信息传递的神经环路机制。研究发现痒觉经由脊髓传递到臂旁核,从而诱导抓挠行为。该研究首次揭示了痒觉从脊髓传递到大脑的一条重要环路,为深入揭示痒觉信息加工的脑内环路机制及探索慢性痒的治疗方案提供了重要基础。博士研究生穆迪和邓娟为论文第一作者,孙衍刚研究员为论文通讯作者。

痒是一种令人不愉快的感觉,通常引起抓挠行为。皮肤病、肝病等患者经常出现慢性瘙痒症状,并且与其相伴的难以克制的长期搔抓行为可导致严重的皮肤和组织损伤。慢性瘙痒还经常引起睡眠障碍等,严重影响患者的生活质量。痒的机制尚不清楚,致使针对慢性痒治疗的药物开发严重滞后。因此,痒觉机制的研究已经成为目前医学与神经科学领域的热点之一。近年来,科学家对脊髓水平的痒觉信息处理的分子和细胞机制已经有了较为深入的认识。然而,痒觉信息如何从脊髓传递到大脑并不清楚。这是痒觉研究领域的核心问题之一。

为解决这一核心问题,孙衍刚研究组研究了脊髓水平的痒觉细胞是如何将痒觉信息传递到大脑的。以往的研究发现,脊髓中的一类痒觉细胞表达胃泌素释放肽受体(gastrin-releasing peptide receptor,GRPR)。孙衍刚研究组发现这类神经元并不直接将痒觉信息传递到大脑。

由于臂旁核在痒觉信息处理过程中被激活,研究人员推测,脊髓水平这些GRPR阳性的神经元可能通过与一类直接投射到臂旁核的神经元形成突触联系,从而间接地将痒觉信息传递到大脑。为了验证这一假说,他们构建了GRPR神经元转基因小鼠,并表达光敏感通道。光激活脊髓中的GRPR阳性神经元可以在投射到臂旁核的细胞中诱导产生兴奋性突触后电流(图1A,B)。这提示脊髓水平GRPR阳性神经元可以通过激活投射到臂旁核的神经元间接地向臂旁核传递痒觉信息。

那么脊髓到臂旁核的通路是否真正参与痒觉信息处理呢?通过光遗传学技术操控脊髓到臂旁核环路的活性,研究人员发现抑制该环路可以减少痒觉诱发的抓挠行为(图1 C,D)。研究组进一步研究了臂旁核在痒觉信息处理中的作用。通过在体光纤钙成像、胞外电生理记录等技术,他们发现臂旁核细胞的活性在痒觉诱发抓挠行为的过程中显著升高(图1E)。此外,他们也从行为学水平证实了抑制臂旁核同样可以减少痒觉抓挠行为(图1F,G)。这说明臂旁核的确对痒觉诱发抓挠行为是必要的。

该研究工作首次揭示了一条从脊髓向大脑传递痒觉信息的长程神经环路(图2),证明了臂旁核是痒觉信息处理环路中的关键节点,并且进一步阐明了该脑区在慢性痒和过敏性痒中的重要作用。该研究为深入解析痒觉信息在大脑中如何进行加工处理奠定了基础,并为寻找潜在治疗靶点提供了新的方向。

图1 脊髓-臂旁核环路参与痒觉信息传递。(A)脊髓电生理记录示意图。(B)电生理记录显示光诱发的兴奋性突触后电流,上图黑色为加药前,红色为加入拮抗剂后电流减小,下图为统计图。(C, D)光遗传学抑制脊髓到臂旁核投射降低组胺引起抓挠行为。C图为36分钟抓挠行为,黄色区域数据点为给予黄色激光抑制的抓挠行为,eNpHR3.0实验组明显低于对照组,D图为统计结果。(E)在组胺模型中,光纤钙成像记录臂旁核神经元的兴奋性与抓挠行为有相关性。(F)在臂旁核中注射实验组与对照组腺相关病毒的表达情况。(G)药理遗传学抑制臂旁核对痒觉诱发的抓挠行为的影响。上图为实验流程图,下图为抑制臂旁核明显降低组胺与氯喹诱发的抓挠行为。

图2 痒觉信息从脊髓到大脑传递通路示意图。脊髓中介导痒觉信息的GRPR神经元通过兴奋性突触将痒觉信息传递给脊髓投射神经元,再由这些兴奋性投射神经元传递到臂旁核脑区。

原文链接:

A central neural circuit for itch sensation

原文摘要:

Although itch sensation is an important protective mechanism for animals, chronic itch remains a challenging clinical problem. Itch processing has been studied extensively at the spinal level. However, how itch information is transmitted to the brain and what central circuits underlie the itch-induced scratching behavior remain largely unknown. We found that the spinoparabrachial pathway was activated during itch processing and that optogenetic suppression of this pathway impaired itch-induced scratching behaviors. Itch-mediating spinal neurons, which express the gastrin-releasing peptide receptor, are disynaptically connected to the parabrachial nucleus via glutamatergic spinal projection neurons. Blockade of synaptic output of glutamatergic neurons in the parabrachial nucleus suppressed pruritogen-induced scratching behavior. Thus, our studies reveal a central neural circuit that is critical for itch signal processing.

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