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科学家发现细胞之间隐藏的差异可能有助于他们逃避药物治疗

马里兰大学的研究人员发现,看似相同的细胞可以使用不同的蛋白质分子在重要的细胞过程中发挥相同的功能。科学家将这种新发现的变异性命名为“功能性嵌合体”,它对治疗性治疗的发展具有重要意义,治疗性治疗通常设计用于靶向特定分子或产生特定分子的基因。

通过显示同一组织内的单个细胞可以使用不同的分子来执行相同的功能,新发现可能有助于解释药物治疗后某些感染细胞的持续存在以及癌症等复杂疾病的复发。描述这项工作的研究论文发表在2019年9月10日的“核酸研究”杂志上。

“功能镶嵌性引入了警示性信息,”该论文的高级作者,UMD细胞生物学和分子遗传学副教授Antony Jose说。“这意味着,如果您正在开发针对细胞内某个过程的药物治疗,您就不能再假设所有相同类型的细胞使用相同的分子或分子来执行该过程。如果您这样做,您可能会错过了一些不同的细胞。“

尽管科学家们早就知道生物冗余 - 当细胞能够以多种方式发挥重要作用时 - 它们通常假设同一类型的所有细胞之间具有一致性和相同的冗余。另一方面,功能镶嵌性意味着在一组看似相同的单元内,一些单独的单元可以使用替代路径来执行某些功能。

“由于生物冗余,如果你正在开发一种针对特定功能的药物,并且细胞有另一种方法来完成这项功能,那么你的药物就会失败,因为所有的细胞都会使用替代品,”何解释说。“功能性嵌合体是不同的,它可以欺骗你。你的药物似乎可以起作用,因为它在一些细胞中起作用 - 甚至大多数细胞,但可能有一些细胞持续存在,因为它们可以使用你不知道的替代物“。

何塞和他的UMD研究小组在研究RNA干扰(RNAi)时发现了功能性镶嵌现象,这是一种帮助细胞抵抗感染的重要生物过程。尽管他们尚未在其他细胞过程中寻找功能性嵌合体,但他们的研究结果代表了以前未知且意想不到的变异性水平,据Jose称,它可能存在于许多其他细胞过程中。

在这项研究中,何塞和他的团队正在调查RNA如何从一种组织类型转移到另一种组织类型以关闭基因。与DNA一样,RNA是一系列编码指令,可指导活细胞中的各种功能。与DNA不同,RNA通常以单链形式存在,除了一些病毒,它们将双链RNA引入细胞。活细胞针对病毒感染开发的一个常见防御是它们识别双链RNA并关闭具有匹配DNA序列的基因。这种基因沉默过程称为RNAi。

RNAi依赖于一组称为RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的蛋白质分子或酶,它们可以复制能够找到并沉默其匹配基因的RNA链。存在许多不同的RdRp酶,但研究人员认为它们是组织特异性的,并且来自相同组织的所有细胞使用相同的RdRp酶来进行RNAi。

何塞和他的同事们首先将线虫蠕虫转化为绿色荧光。接下来,他们对蠕虫进行遗传修饰,使神经元中的双链RNA与绿色荧光基因匹配。双链RNA在整个蠕虫体内移动,并在许多细胞类型(包括肠细胞)中关闭了绿色荧光基因。

研究人员随后移除了RdRp酶,该酶被认为是造成肠细胞中RNAi基因沉默的关键步骤的原因。只有一些细胞发出绿色荧光,这意味着某些其他肠道细胞中的荧光基因会继续沉默。他们删除的RdRp被称为RRF-1,但是其他三种RdRp在蠕虫何塞和他的同事中研究过(秀丽隐杆线虫)。

接下来,科学家转向线虫中存在的其他三种RdRp酶,一次消除一种,以确定哪些酶关闭了蠕虫肠中的绿色荧光基因。罪魁祸首:EGO-1,被认为仅在生殖相关的种系细胞中帮助RNAi。

在多个人中重复他们的实验表明,一些细胞需要RdRp称为RRF-1进行沉默,但其他细胞则没有,因为他们可以使用EGO-1。另外,使用EGO-1的肠细胞似乎是随机的。

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