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电压门控钙通道读取胚胎中的电模式以产生软骨和骨骼

塔夫茨大学艾伦发现中心和哈佛医学院的科学家们揭示了,在肢体形成的情况下,胚胎内形成的电模式如何引发一系列分子变化,最终导致软骨和骨骼的发育。该研究今天发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上,该研究有助于回答发育生物学的一个核心问题:“发育中的胚胎中的未成熟细胞如何分化并组织成一个身体?”

先前的研究已经显示出发育中的胚胎具有显着的电学模式,其中一些行为就像组织和器官的蓝图,随着胚胎的成熟最终形成。通过细胞将带电的离子泵入和流出细胞膜来产生电图,从而在膜屏障上产生电势。类似于神经系统的细胞,膜电位通过电突触传播,并为细胞与其邻居沟通并协调活动提供了一种途径。

这项在小鼠和鸡胚胎中进行的新研究表明,嵌入细胞膜的电压门控钙通道(VGCC)受到电压的触发而允许钙离子(Ca2 +)流入细胞,从而触发了基因的表达。指导分化为成熟细胞。

已知电压门控离子通道在气管软骨的形成中起作用,并且VGCC的突变也与人的畸形相关,包括在提摩西综合症患者中的句法(手指融合)。现在的研究指出,VGCC在“读出”胚胎的生物电模式中发挥作用,以使遗传和蛋白质表达机制在人体发育中发挥作用。

研究人员观察了小鼠和鸡胚的发育中的肢体,发现肢体芽最初是超极化的,细胞外的钙离子比内部的钙离子高1000倍,而成长的肢体的核心则以软骨形式去极化。(钙离子流入细胞中和电压)。他们发现去极化是由VGCC介导的,允许钙离子向内流动,这又激活了称为NFATc1的基因转录因子,后者又启动了分化为成熟软骨细胞所需的其他基因的表达。发现研究的VCGG(Cav1.2)对于正常软骨形成至关重要,而NFATc1被证实可促进体外软骨细胞的分化。

研究人员更仔细地观察了Cav1.2的作用,发现它主要在细胞分化为软骨的早期阶段发挥作用。研究人员称,其他VGCC可能在发育的后期参与,其他转录因子可能在软骨和骨形成过程中被细胞内钙的增加激活。

“很明显,虽然我们发现电压门控钙通道在读取胚胎的生物电模式中起着至关重要的作用,但我们仍需要继续努力,以了解许多不同离子通道和遗传因素在整个发育阶段的作用。”塔宾是塔夫茨大学艾伦发现中心的研究员,也是哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所遗传学系主任。

“我们才刚刚开始了解如何通过“硬件”(细胞的基因和蛋白质)来创建和解释胚胎发育的“软件”(电模式),从而使细胞能够协作并组织成高度模式的”,文理学院Vannevar Bush生物学教授兼塔夫茨大学艾伦发现中心主任迈克尔·莱文说。“我们与塔宾实验室遗传学团队的合作将这一领域扩展到了非常重要的模型脊椎动物肢体,这很好地展示了我们如何更好地理解生物学。”

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