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细胞如何决定是否接受细胞外包装

康奈尔大学兽医学院分子医学助理教授冈瑟·霍洛珀特博士说,内吞作用是细胞吸收大分子的基本过程,其功能与飞船上的气闸非常相似,但会产生蠕动。自1960年代以来,研究人员就研究了细胞如何启动和执行内吞作用,但是Hollopeter的实验室在一篇新论文中终于描述了细胞如何关闭这一重要的细胞机制。他们的发现并非没有争议。

Hollopeter说:“在我们的工作之前,人们还没有意识到关闭此过程很重要。”内吞作用在神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病,病毒感染,癌症和心血管疾病中起作用。“这就是为什么对我们来说重要的是要了解这种机器的工作方式。如果我们能弄清楚如何打开或关闭它,并在不同的器官系统中进行调节,也许我们可以控制其中一些疾病的进展。”

内吞作用对于所有类型细胞的日常功能至关重要。Hollopeter实验室的研究生Edward Partlow说:“我们研究的内吞作用类型是细胞使用的一种多功能工具,它具有很好的适应性。”例如,该过程有助于确定细胞如何响应告诉它们何时生长和增殖的信号,使神经元能够调节对神经递质的反应,并使肝细胞从血流中清除胆固醇。

该系统在多细胞生物中具有举足轻重的地位,以至于真菌,植物和动物都共享几乎相同的分子机器来进行胞吞作用。由于这种一致性,Hollopeter的小组与模型生物秀丽隐杆线虫一起工作–易于操作的微观蠕虫–弄清楚该过程的工作方式。它们产生不同的突变来破坏内吞作用,从而引起独特的充满液体的脸颊,看起来像是下颚。通过弄清楚如何修复蠕虫的外壳并恢复其内吞作用,它们可以拼凑出系统所需的蛋白质及其发挥的作用。然后,研究人员验证了从人类和小鼠分离出的蛋白质对其他动物也适用同样的规则。

在胞吞过程中,细胞在大分子下形成“毛茸茸的小坑”,将其吞噬并夹住细胞内膜室内的有效载荷。“毛皮”实际上是一层称为网格蛋白的支架蛋白。由于网格蛋白不能直接附着在细胞膜上,因此称为AP2的衔接蛋白复合物首先变为开放的活性状态,然后将支架连接到膜上以启动该过程。

以前,Hollopeter的研究小组发现,FCHo蛋白在打开AP2的过程中起加速器的作用,而另一种蛋白NECAP则起到制动作用并将其关闭。在他们的最新工作中,该团队与加利福尼亚大学圣地亚哥分校的显微镜学家Richard Baker博士合作,创建了3D可视化图像,显示了NECAP如何使用低温电子显微镜与AP2相互作用。这项获得诺贝尔奖的技术涉及对蛋白质进行速冻,并使用高能电子束创建令人难以置信的高分辨率图像。可视化结果显示,NECAP的工作原理就像一包薯片上的芯片夹一样。它附着在AP蛋白复合物的任一侧以将其封闭并防止内吞。

研究人员还不知道NECAP的作用是帮助回收网格蛋白,还是作为一种质量控制手段来关闭内吞作用。帕特洛说:“我们认为它是在胞吞作用结束时起作用,或者如果过程在错误的地方或错误的时间开始,或者在关闭它的开始时

起作用。”新发现直接与这项工作相矛盾。其他吞噬作用研究人员中,他们最近还发表了关于NECAP功能的论文。他们得出的结论是,NECAP作为加速器而不是制动器。但Hollopeter和Partlow认为,研究界尚未将内吞作用的某些成分整合在一起。

在他们目前的工作中,该小组正在研究一种新型的蠕虫蠕虫,以弄清楚为什么破坏内吞作用会产生那些胖胖的脸颊。最近,Hollopeter和Baker从美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)获得了一项为期5年,183万美元的赠款,以支持他们的工作,以识别和可视化参与胞吞作用的因素。

“许多人会说这已经解决了,我们知道我们需要知道的一切。但是,我们对内吞作用的研究越多,我们就越认识到我们还有很多不知道的地方,” Hollopeter说。“我们可以使用我们的系统来解决该蛋白复合物如何调控的基本问题,这确实是一个令人兴奋的机会。”

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