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Science:致命的细胞错觉

摘要 : 11月19日,《Science》杂志上发表加州大学旧金山分校Wendell Lim研究团队发表的一项研究进展。文章发现酵母会将特定频率的压力模式(盐浓度振荡)看成大规模持续性的压力增涨,结果做出过度反应导致自身死亡。

11月19日,《Science》杂志上发表加州大学旧金山分校Wendell Lim研究团队发表的一项研究进展。文章发现酵母会将特定频率的压力模式(盐浓度振荡)看成大规模持续性的压力增涨,结果做出过度反应导致自身死亡。这项研究为人们提供了看待单细胞感知能力的全新方式。细胞错觉的这种威力巨大,有望帮助人们更好的治疗疾病。

“感知和应答环境的能力是所有生物的基本属性”文章的资深作者Wendell Lim博士说。“这一过程当然可能产生错觉,不论这种错觉是基于细胞内的分子感应器还是大脑中的神经元。”

压力应答的频率

“我们一直致力于研究细胞对信息的解读。频率是所有通讯方式的关键,比如用声音交谈或是传递无线电信号。那么,细胞是否也使用这类信息呢?我们对此还知之甚少”Lim说。

为了解决这一问题,Lim实验室的两名博士后魏平(Ping Wei)和Amir Mitchell建立了一个特殊的体系。研究人员将酵母暴露在温和的压力条件下(少量增加环境中的盐分),并且以不同的频率在基础盐浓度和较高盐浓度之间来回振荡。

正常情况下,酵母细胞内的感知分子检测盐浓度变化,并指挥细胞做出相应的应答,生产一种保护性的化合物。短暂的应答之后,酵母细胞会开开心心的继续生长,仿佛没有发生过什么变化。研究人员发现,每分钟或者每32分钟开关一次盐胁迫,酵母细胞都能很好的适应环境改变。但当他们尝试八分钟的盐浓度振荡时,细胞很快就停止生长,而且开始死亡。

“这令我们非常惊讶,”Mitchell说。“这些细胞应当能够处理这种水平的渗透压,但它们却完全忍受不了那个特定的频率。我们还从未看到过这样的情形。”

用错觉来对抗癌症

研究人员对这种频率依赖的细胞毒性进行了深入研究。MAPK通路是酵母细胞的盐分感知系统,研究人员在计算机模拟和实验中改变了MAPK通路的分子路径,揭示了酵母细胞对盐浓度变化产生的误解。研究显示,MAPK通路的建立方式导致细胞将八分钟振荡解读为盐浓度的不断提高。结果酵母细胞的保护性应答过度激活,最终造成了细胞死亡。

“酵母细胞为什么会演化出这么奇怪的盐浓度振荡敏感性呢?”Mitchell解释道。“其实它们并没特意这样做,这种敏感性只是一个副作用。在酵母细胞中,介导上述压力应答的分子信号网络是为天然环境设计的,而天然环境的盐浓度通常是逐渐增加的。举例来说,当晨露慢慢蒸发的时候,葡萄上的酵母就面临盐浓度的缓慢增加。酵母总认为盐胁迫会越来越严重,这样的错觉成了它们的致命弱点。”

研究人员指出,其他细胞(包括人类细胞)也可能具有产生某种错觉的倾向性,可以用精心设计的错觉进行诱导。人类癌细胞应答化学生长因子的信号通路,与酵母感知压力的MAPK通路关系相当密切。研究这些细胞的感知错误有助于诱导癌细胞自杀,这种策略能够避免影响附近的健康细胞。

Lim相信这些发现对生物医学研究有广泛的启示,“和我们人类一样,细胞对自己习惯的天然环境模式也有偏好,因此容易出现错觉。理解这些偏好,我们就可以调整它们的行为。值得注意的是,时域(time domain)对细胞来说很重要。我们实施任何刺激(不论是盐浓度、药物还是光照)的时间模式对最终结果有很大的影响。”

原文链接:

Oscillatory stress stimulation uncovers an Achilles’ heel of the yeast MAPK signaling network

原文摘要:

Cells must interpret environmental information that often changes over time. We systematically monitored growth of yeast cells under various frequencies of oscillating osmotic stress. Growth was severely inhibited at a particular resonance frequency, at which cells show hyperactivated transcriptional stress responses. This behavior represents a sensory misperception—the cells incorrectly interpret oscillations as a staircaseof ever-increasing osmolarity. The misperception results from the capacity of the osmolarity-sensing kinasenetwork to retrigger with sequential osmotic stresses. Although this feature is critical for coping with natural challenges—like continually increasing osmolarity—it results in a tradeoff of fragility to non-natural oscillatoryinputs that match the retriggering time. These findings demonstrate the value of non-natural dynamic perturbations in exposing hidden sensitivities of cellular regulatory networks.

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