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Science:美洛克菲勒大学科学家发表基因调控因子研究成果

摘要 : 12月11日《Science》杂志上发表洛克菲勒大学研究员Robert G. Roeder的一篇研究论文, 研究描述了一个至关重要的调控因子帮助重启了停顿的RNA聚合酶。

 12月11日《Science》杂志上发表美国洛克菲勒大学研究员Robert G. Roeder的一篇研究论文, 研究描述了一个至关重要的调控因子帮助重启了停顿的RNA聚合酶。研究有望解释一些最有前景的新抗癌疗法在细胞中起作用的机制,并有可能推动未来的药物开发。

Robert G. Roeder教授发现了3种负责阅读DNA密码的RNA聚合酶,并揭示了转录非同寻常的复杂性。十多年前,研究人员发现RNA聚合酶II可以停顿在基因的起始端。第一作者Ming Yu(Roeder实验室博士后)说:“在任一特定的时刻大多数细胞都只利用了它们2万基因中大约一半的基因。RNA聚合酶II停顿于大约70%这样基因处,使得它成为细胞一种极其重要的基因调控形式。”

在近期的研究中,该研究小组试图确定释放停顿聚合酶的新调控因子。他们鉴别了由6个蛋白组成的一个复合物PAF1C,它对于聚合酶启动穿过这一基因至关重要。

Roeder说:“在过去,研究人员认为PAF1C是在转录的较晚期发挥功能,但我们发现了这一复合物在刚刚开始时在释放做好准备的转录机器中所起的新作用。”在一些实验中他们降低了细胞中PAF1C的水平,这一研究小组发现RNA聚合酶II无法释放,仍然停顿于基因起始点。延时的停顿会对基因表达造成显著影响。Ming Yu说:“我们发现降低PAF1C可以影响RNA聚合酶II在5,000多个基因上的停顿。这转而导致了许多基因表达水平发生显著改变。”

根据研究人员所说,这项研究工作的意义超越了了解基因调控机制。几种已进入临床试验阶段的有前景的抗癌疗法(尤其针对某些白血病),抑制了聚合酶停顿的关键调控因子。Roeder说:“我们的研究进一步探究了这些抑制剂的作用机制。有可能这一知识将推动开发出更具特异性的抑制剂,通过靶向聚合酶停顿和释放其他的方面来对抗癌症。”

原文链接:

RNA polymerase II–associated factor 1 regulates the release and phosphorylation of paused RNA polymerase II

原文摘要:

Release of promoter-proximal paused RNA polymerase II (Pol II) during early elongation is a critical step in transcriptional regulation in metazoan cells. Paused Pol II release is thought to require the kinase activity of cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) for the phosphorylation of DRB sensitivity–inducing factor, negative elongation factor, and C-terminal domain (CTD) serine-2 of Pol II. We found that Pol II–associated factor 1 (PAF1) is a critical regulator of paused Pol II release, that positive transcription elongation factor b (P-TEFb) directly regulates the initial recruitment of PAF1 complex (PAF1C) to genes, and that the subsequent recruitment of CDK12 is dependent on PAF1C. These findings reveal cooperativity among P-TEFb, PAF1C, and CDK12 in pausing release and Pol II CTD phosphorylation.

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