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研究人员发现抑制一种蛋白质会破坏帕金森病中出现的有毒团块

帕金森病的一个明显特征是α-突触核蛋白的团块,它在大脑的运动控制区域积聚,破坏产生多巴胺的神经元。自然过程无法清除这些被称为路易体的簇,并且没有人已经证明了如何阻止积聚以及团块的破坏 - 直到现在。

乔治敦大学医学中心(GUMC)的一个神经学家团队通过对小鼠和人类大脑的研究发现,路易体发展的一个原因是,一个分子USP13已经去除了所有放置在α-突触核蛋白上的“标签”,标记了蛋白质用于破坏。有毒的α-突触核蛋白堆累积,永远不会被带走。

发表在人类分子遗传学上的研究结果表明,在帕金森病小鼠模型中抑制USP13既可以消除路易体,也可以阻止它们再次积聚。USP13去除的“标签”称为泛素,其标记α-突触核蛋白用于降解。

“这项研究提供了新的证据表明,USP13影响路易体的蛋白质团块的发展和清除,这表明针对USP13可能是帕金森氏病和神经退行性疾病的其他类似形式的治疗靶点,说:”这项研究的首席研究员,刘晓光刘医师,博士.D。,神经病学助理教授。

有三种形式的运动障碍与α-突触核蛋白的积聚有关。这些“突触核蛋白病”包括帕金森病,路易体痴呆和多系统萎缩。帕金是泛素连接酶家族中的一种。泛素化是一种过程,其中分子被泛素标记(或标记)并被导向分解它们的细胞机器。USP13被称为去泛素化酶,其从蛋白质中去除遍在蛋白标签。USP13通过从蛋白质中去除泛素标签(去泛素化)使得parkin无效。帕金森功能的丧失导致遗传性帕金森病的形式。

这项研究开始于尸体尸体解剖,这些人将他们的大脑捐献给研究,包括11名帕金森病患者和9名没有帕金森病的对照组。尸检发生在死亡后4至12小时,发现与对照组相比,帕金森病患者中脑的USP13水平显着增加。

“USP13在患有帕金森病的死后大脑中的过度表达在此工作之前从未被发现。它的存在表明这种分子可能会降低parkin用泛素标记蛋白质的能力,或者可能将泛素从某些分子(如α-突触核蛋白)中剥离出来,导致积累大脑中的有毒团块,“MBBS博士,研究高级研究员和GUMC转化神经治疗计划主任Charbel Moussa说。

对帕金森病小鼠模型的研究表明,敲除USP13基因会增加α-突触核蛋白的泛素化和破坏。研究人员还发现,USP13敲除可以保护小鼠免受α-突触核蛋白诱导的多巴胺神经元死亡。小鼠的运动表现有所改善;帕金蛋白增加,α-突触核蛋白被清除。研究人员还发现,当USP13被抑制时,帕金森病患者尼罗替尼治疗的新疗法效果更好。尼罗替尼被FDA批准用于特定的血癌。

“我们的发现清楚地表明抑制USP13是激活parkin和抵消α-突触核蛋白去泛素化,增加毒性蛋白质清除的战略步骤”,Moussa补充说。“我们的下一步是开发一种USP13的小分子抑制剂,与尼罗替尼联合使用,以最大限度地提高帕金森病和其他神经退行性疾病的蛋白质清除率。”

“据我们所知,这些数据是第一个阐明USP13在神经变性中的作用的数据,”Liu说,这表明其他以蛋白质团块为特征的神经退行性疾病,如阿尔茨海默病,可能有类似的病理。“清除神经毒性蛋白,包括α-突触核蛋白,可能取决于泛素化和去泛素化之间的平衡,”她说。

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