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负责脑肿瘤干细胞危险特性的酶

治疗后脑肿瘤的复发是由未受治疗影响的癌症干细胞驱动的。在胶质母细胞瘤的小鼠模型中,来自德国癌症研究中心(Deutsches Krebsforschungszentrum,DKFZ)的科学家们正在寻找能够特异性表征脑肿瘤干细胞的分子标记物。他们发现了一种能够对胶质母细胞瘤具有威胁性干细胞特性的酶,同时也代表了癌症干细胞可能易受伤害的“阿基里斯之踵”。

许多癌症疗法会破坏构成肿瘤大部分的正常,快速分裂的癌细胞。然而,癌症干细胞几乎不分裂,并且对化疗和放射具有抗性。更糟糕的是,它们被治疗激活,然后导致肿瘤复发。对于胶质母细胞瘤尤其如此,所述胶质母细胞瘤是所有脑肿瘤中最具攻击性的。

德国癌症研究中心(DKFZ)的Haikun Liu说:“预防胶质母细胞瘤治疗后复发的唯一方法是有效针对脑肿瘤干细胞的治疗方法。”“但是,这需要我们了解这些癌症干细胞特有的分子靶结构,以便治疗不会破坏健康细胞。但问题是,脑肿瘤干细胞劫持了许多健康脑干细胞的途径并分享许多分子特征。“

因此,刘和他的同事们承诺确定脑肿瘤干细胞的特异性标记分子。他们开始研究小鼠的胶质母细胞瘤,以便在第二步检查发现的结构是否也在人脑肿瘤中发挥作用。利用现代核糖体RNA测序技术,科学家可以量化蛋白质翻译,他们将脑肿瘤干细胞的蛋白质设备与正常脑干细胞的蛋白质设备进行了比较。

在癌症干细胞中产生但不在脑干细胞中产生的蛋白质中,能量代谢酶似乎特别令人感兴趣:产生甘油-3-磷酸脱氢酶1(GPD1)的癌细胞不分裂并主要发生在肿瘤边界,癌症发展成健康的脑组织。很早就开始肿瘤发展后约两周,研究人员能够检测到肿瘤生长中的GPD1产生。

已知GPD1是酵母中的应激反应基因,当细胞面对应激条件时诱导表达。GPD1在休眠癌症干细胞中的特异性表达但在神经干细胞中没有表明,癌症干细胞使用该酶来对抗肿瘤环境中的应激信号。它还表明GPD1细胞可能对化学疗法有抗性。

研究人员用标准化学治疗剂替莫唑胺治疗小鼠,并在治疗结束后的不同时间点分析肿瘤:在治疗期间,产生GPD1的细胞不分裂并保持干细胞特征的休眠状态。然而,随着复发的开始,他们从睡眠中醒来 - 这是一个强烈的迹象表明它们是肿瘤复发的原因。如果从小鼠的肿瘤干细胞中遗传性地消除GPD1,则动物存活更长时间。

高GPD-1水平 - 不利的预后

GPD1是否也是人类胶质母细胞瘤危险干细胞特性的原因?肿瘤基因组的数据库分析显示,高GPD1产生与胶质母细胞瘤患者的不良预后相关。高GPD1水平还与其他类型的癌症(例如肾细胞癌)的进展相关。

如在小鼠肿瘤中一样,在人脑肿瘤的组织切片中主要发现产生GPD1的细胞。在研究人员遗传关闭GPD-1后,从胶质母细胞瘤培养的细胞系失去了形成肿瘤球的能力,这是脑肿瘤干细胞的一个特征。

“我们的所有结果都表明,GPD1是造成脑肿瘤干细胞”干性“的原因。在正常的脑干细胞中,这种酶似乎没有发挥特殊的作用,”刘海坤总结道。从科学文献来看,刘和他的同事都知道老鼠可以没有GPD1而没有任何问题。即使GPD1基因被突变破坏的人也没有严重的健康问题。这是一个重要的迹象,表明可以用活性物质阻断酶而不会引发严重的副作用。

“这项工作是识别蛋白质标记物的第一步,这些蛋白质标记物是休眠脑肿瘤干细胞的特征,并研究它们在肿瘤生物学中的作用,”刘说。“我们发现了GPD1的许多有趣特性,我们现在将进一步研究该酶作为可能的新疗法的靶结构。

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