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用于治疗癌症的免疫策略是否也可以消灭艾滋病毒感染

药物可以很好地控制艾滋病病毒 - 但不是每个人都有,而且没有副作用。这就是为什么一小群被称为精英控制者的患者长期以来一直着迷于研究人员:他们的免疫系统在没有药物的情况下数十年自然地抑制了HIV。现在,受小鼠成功启发的一个团队希望为艾滋病病毒感染者提供针对艾滋病病毒的定制免疫细胞,实际上是在诊所创建精英控制者。

免疫策略存在风险,但它建立在日益流行的癌症治疗基础之上,T细胞经过工程改造,具有表面蛋白,称为嵌合抗原受体(CARs),可以识别肿瘤细胞表面的标记并破坏癌症。此类CAR T细胞也可以定制以鉴定和消除HIV感染的细胞。早在CAR T细胞证明它们对癌症的价值之前,这种方法在感染艾滋病毒的人体中进行了测试,但它彻底失败了。加利福尼亚大学旧金山分校的艾滋病毒/艾滋病临床医师史蒂文·戴克斯(Steven Deeks)说,该领域希望“将从癌症中学到的东西转回艾滋病病毒,完成这一循环”,他首先测试了一种针对该病毒的CAR T细胞。 90年代后期。

这项新研究由宾夕法尼亚州匹兹堡大学的研究人员进行;位于马里兰州盖瑟斯堡的生物技术公司Lentigen;和纽约市阿尔伯特爱因斯坦医学院一样,采用了比Deeks测试的更为复杂的CAR方法。干细胞生物学家汉斯 - 彼得基姆在华盛顿州西雅图的弗雷德哈钦森癌症研究中心测试了白血病和淋巴瘤患者的CAR T细胞,他说:“它很有前景,似乎比过去的尝试更有效。”

对于本周在线发表在“科学转化医学”上的新研究,研究人员设计了T细胞,其中包括编码两种CAR的基因,每种CAR都针对HIV表面蛋白的不同部分。该研究小组报告说,在试管研究中,这种“duoCAR T”细胞有力地杀死了感染了多种HIV变种的白细胞。

研究小组还用“人源化”免疫系统几乎同时将CAR T细胞和HIV感染的人类细胞注射到小鼠脾脏。(啮齿动物通常不能感染艾滋病病毒。)当该组一周后从小鼠中收获脾脏时,六只小鼠中有五只没有可检测到的HIV DNA,其平均病毒水平下降了97.5%。

该小组在随后的小鼠研究中测试了CAR T细胞的几种其他变体,以找到组分的最佳组合。它的希望是这些CAR T细胞可以将更多人变成精英控制者。随着时间的推移它甚至可以治愈它们

进行小鼠研究的Albert Einstein的免疫病毒学家Harris Goldstein表示,duoCAR T细胞有望克服过去阻碍类似努力的问题:病毒可以轻易改变其表面蛋白区域,并避免被工程杀伤细胞识别。通过同时与这种蛋白质上的多个区域结合,双受体方法“使得HIV更难以在粘合剂周围发生变异”,Goldstein说。

除了将CAR的基因放入杀伤性T细胞(其表面蛋白CD8)之外,研究人员还修饰了CD4 T细胞。调节免疫反应的CD4细胞是HIV最喜欢的目标,它们的破坏是艾滋病的标志。研究人员发现,携带CAR的CD4细胞对HIV具有高度抗性,这可能是因为CAR T结合物破坏了复杂的感染过程,其中HIV首先与CD4受体连接,然后与第二受体结合。

然而,在小鼠或试管中起作用的可能对人无效,并且CAR T细胞治疗可能是危险的。“我不确定这是否适合没有恶性肿瘤的患者,”Kiem说。它需要有毒的化学疗法来杀死一些患者的天然T细胞,为新的移植物制造“空间”。更重要的是,在一些癌症患者中,CAR T细胞对免疫系统的增压非常强大,以至于治疗已经破坏了器官。

Deeks希望明年对HIV感染者进行一项新的CAR T细胞研究,事先采用最小化疗方案。这项研究将招募那些控制感染抗逆转录病毒药物的人,让他们停止服用这些药物,看看输注的CAR T细胞是否可以抑制HIV。“CAR T细胞在癌症方面取得了巨大进步,因此扩大其在HIV治疗方面的应用有很大的理由,”Deeks说。

他承认,对于抗逆转录病毒治疗的艾滋病病毒感染者而言,CAR T细胞的风险可能不如接受其他选择的癌症患者那么可接受。好处是,如果它起作用,它们可能能够停止服用抗逆转录病毒药物很长一段时间或者可能永远服用 - 如果药物治疗失败,它们总能恢复药物治疗。Deeks相信他会找到愿意接受赌博的人,如果只是为了进一步研究一个有前途的想法并帮助其他人生活在病毒中。

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