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科学家迈出了巨大的一步用药来治疗肥胖

肥胖是主要的公共卫生问题,全球肥胖人群超过10%。每年,数百万人死于与肥胖有关的疾病,例如糖尿病和心血管疾病。神经肽Y(NPY)是中枢神经系统中高度丰富的神经肽,并参与各种生理活动,包括食欲,能量稳态和血管构造。

在人类中已经鉴定出四种不同的神经肽Y受体,即Y1,Y2,Y4和Y5受体。NPY是食物摄入最有力的刺激物,这种作用主要由Y1受体(Y1R)介导。因此,Y1R成为许多人类疾病(例如肥胖症,2型糖尿病和代谢综合征)的重要药物靶标。但是,Y1R配体的临床使用受到效力和选择性低,脑渗透能力差或缺乏口服生物利用度的困扰。

最近,中国科学院上海药物研究所(SIMM)的科学家与德国,美国,中国和瑞典的几个小组合作,确定了人类Y1R的高分辨率原子结构两种结构不同的拮抗剂UR-MK299和BMS-193885,提供了详细的Y1R分子图,以及对理解NPY受体药理学的宝贵见解。该研究于2018年4月18日(伦敦时间下午18:00)在线发表在《自然》杂志上,题为“神经肽Y Y1受体上配体结合模式的结构基础”。

Y1R结构首次揭示了在原子水平上结合其配体的NPY受体的分子细节,并为靶向Y1R的药物设计提供了准确的模板。结合诱变,配体结合和信号传导研究的结构阐明了Y1R与各种拮抗剂的结合模式以及不同NPY受体中配体选择性的分子机制。这些发现为抗肥胖药的发现提供了新的机会。

NPY-Y受体系统是GPCR家族中最复杂的网络之一,具有三个与四个亲和力和选择性不同的受体结合的肽配体(NPY,YY肽和胰腺多肽)。基于Y1R结构,研究人员进行了广泛的研究,包括互补诱变,细胞信号转导,核磁共振,分子对接和光交联。

结果提供了对内源性激动剂NPY与Y1R结合行为的见解,并首次确定了Y1R中对受体选择性至关重要的NPY N末端结合位点。这些对Y1R的洞察力扩展了我们对NPY受体信号转导的理解,并为开展针对该生理重要受体的基于结构的药物发现奠定了基础。

“ Y1R结构和我们的功能研究帮助我们了解该受体如何与不同类型的配体结合,并具有分子细节。这样可以开发出具有更好选择性和功效的新型抗肥胖药。”团队负责人兼SIMM教授吴蓓莉博士说。

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