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Science:癌蛋白的亿年进化之旅

标签:癌蛋白 Abl Src
摘要 : 在近期的《科学》(Science)杂志上,布兰迪斯大学生物化学教授、霍华德休斯医学研究所研究员Dorothee Kern,揭示出了Abl和Src两个蛋白的十亿年进化之旅,指出了导致Gleevec与一者良好结合而与另一者结合不佳的确切进化转变。这种研究酶以及它们结合位点的新方法有可能会对开发合理的抗癌药物产生重大的影响。

 这是一个关于Abl和Src的故事——两个几乎相同的蛋白激酶,它们的进化有可能是开启高度特异性的新型抗癌药物的关键钥匙。Abl和Src是两个坏家伙——是偏好在人体中引起癌症的致癌基因。这两个蛋白只有146个氨基酸的差别,但它们之间有一个极大的不同之处——即Abl对抗癌药物格列卫(Gleevec)敏感,而Src则不敏感。

在近期的《科学》(Science)杂志上,布兰迪斯大学生物化学教授、霍华德休斯医学研究所研究员Dorothee Kern,揭示出了这两个蛋白的十亿年进化之旅,指出了导致Gleevec与一者良好结合而与另一者结合不佳的确切进化转变。这种研究酶以及它们结合位点的新方法有可能会对开发合理的抗癌药物产生重大的影响。

当2001年Gleevec上市之时,它被誉为是治疗癌症的魔术子弹。这是因为大多数的抗癌药物都打的是一种焦土战役——在消灭癌细胞的同时也杀死了大量的健康细胞。但Gleevec却只特异性地被Abl吸引,后者在癌细胞中负责了细胞的生长和增殖。Gleevec结合Abl,可导致其失活及阻止癌症扩散。

开发出更多像Gleevec一样起作用的药物——这被称作为合理化药物设计——有可能创造出在许多癌症类型中靶向特异性酶的一些新疗法。然而不幸的是,科学家们并不清楚为什么Gleevec会如此挑剔,只结合Abl而不识别它的近亲Src。

为了解开这一谜题,Kern和她的研究小组将进化时钟回拨到了十亿年前来寻找Abl和Src的共同祖先——酵母中一个称作为ANC-AS的原始蛋白。他们绘制出了进化树,搜索了一些氨基酸改变以及分子机制。

Kern说:“Src和Abl有着146个氨基酸的差异,我们正在寻找赋予Gleevec特异性的把手。这就如同在大海中捞针一样,只能通过我们的进化分析方法来完成。”

随着ANC-AS在更为复杂的生物中进化,它开始特化并分支成一些显示不同调控、作用与催化过程的蛋白质——生成了Abl和Src。通过追踪这一进程,沿着这条路测试蛋白质对Gleevec的亲和力,Kern和研究小组将导致Gleevec特异性的原因从146个氨基酸缩小至15个氨基酸的差异。

这15个氨基酸在Abl的构象平衡中发挥了作用。构象平衡是指的蛋白质在两种结构之间发生转换。就结合Gleevec而言,Abl和Src之间主要的差异在于蛋白质处于每个构象的相对时间,导致了它们结合能的极大差异。

通过了解Gleveec对Abl起作用而对Src无效的机制及原因,研究人员获得了一个起点来设计对一些癌蛋白具有高亲和力及特异性、并能够有力结合它们的其他药物。

Kern说:“了解Gleevec特异性得分子基础为设计出好的药物打开了更宽阔的大门。我们的研究结果为采用一种不同的方法来进行合理的药物设计铺平了道路。”

原文链接:Using ancient protein kinases to unravel a modern cancer drug’s mechanism

Macromolecular function is rooted in energy landscapes, wher sequence determines not a single structure but an ensemble of conformations. Hence, evolution modifies a protein’s function byaltering its energy landscape. Here, we recreate the evolutionary pathway between two modernhuman oncogenes, Src and Abl, by reconstructing their common ancestors. Our evolutionary reconstruction combined with x-ray structures of the common ancestor and pre–steady-state kinetics reveals a detailed atomistic mechanism for selectivity of the successful cancer drug Gleevec. Gleevec affinity is gained during the evolutionary trajectory toward Abl and lost toward Src, primarily by shifting an induced-fit equilibrium that is also disrupted in the clinical T315I resistance mutation. This work reveals the mechanism of Gleevec specificity while offering insights into how energy landscapes evolve.

来源: Science 浏览次数:36

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