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Science:连续的组蛋白修饰活性控制转分化的稳定性

摘要 : 法国国家科研中心分子细胞及遗传学研究所的一个研究小组以秀丽隐杆线虫模型,发现转分化过程中的两个关键复合物,并表明表观遗传学因素在转分化的稳定性中起着至关重要的作用。相关文章发表于2014年8月15日的《Science》杂志上。

我们的身体是由许多细胞构成,这些细胞在发育期间获得特性,在每个器官中实现精确的功能:我们称它们为分化细胞。一般细胞会保持它们的特异性,直到死去,但是有研究证明,一些细胞能改变状态,并获得新的功能。这很罕见,但是存在于许多物种中,被称为“转分化(transdifferentiation)”。

法国国家科研中心分子细胞及遗传学研究所的一个研究小组在秀丽隐杆线虫(C. elegans,一种透明的小线虫)中研究了这一过程,在其体内一个直肠细胞自然转变为运动神经元。这种转化——从一种细胞类型到另外一种——发生而没有细胞分裂,是通过一系列定义良好的步骤,这些步骤总是导致相同的结果。研究人员调查了使这一转化过程如此稳定的因素。

该研究小组已经阐明了几个转录因子在这一转分化过程中的作用。但是,这些新的研究结果展现了可调节基因表达的所谓“表观遗传学”因素的作用。两个蛋白复合物参与了这一机制。这些酶作用于一个组蛋白,当一个突变改变它们的行为时,转分化就停止,直肠细胞不再转化成神经元。

研究人员观察到,这两个复合物以不同的步骤起作用,它们的作用可能变为,与它们相关的转录因子的功能。这些结果强调了正确步骤链对于这些分子的重要性:转分化机制的动态性是其稳定性的必要条件。

在这一生物过程中,遗传学和表观遗传学因素各自起什么作用,是一个激烈争论的主题。这项工作表明,这些因素中的每一个如何在转分化中起作用:转录因子负责起始反应,而表观遗传学因素则保证恒定的结果。研究还进一步表明,在“正常”条件下,表观遗传学因素是偶然的,但是当存在环境压力时,它们是不可或缺的。所以,对于增大这一机制的有效性,并确保面临外部变化时仍然保持稳定而言,表观遗传学因素起着至关重要的作用。

转分化是一种了解甚少的现象。它可能与我们在一些生物中所观察到的器官再生有关,例如蝾螈,能够在受伤后重建自己的眼透镜。这些结果带来新的关键信息,可帮助我们了解如何控制这一过程,并可能为有前景的治疗方法打开一条途径,特别是再生医学领域。

原文摘要:

Sequential histone-modifying activities determine the robustness of transdifferentiation

Steven Zuryn, Arnaud Ahier, Manuela Portoso, Esther Redhouse White, Marie-Charlotte Morin,Raphaël Margueron, and Sophie Jarriault

Natural interconversions between distinct somatic cell types have been reported in species as diverse as jellyfish and mice. The efficiency and reproducibility of some reprogramming events represent unexploited avenues in which to probe mechanisms that ensure robust cell conversion. We report that a conserved H3K27me3/me2 demethylase, JMJD-3.1, and the H3K4 methyltransferase Set1 complex cooperate to ensure invariant transdifferentiation (Td) ofpostmitotic Caenorhabditis elegans hindgut cells into motor neurons. At single-cell resolution, robust conversion requires stepwise histone-modifying activities, functionally partitioned into discrete phases of Td through nuclear degradation of JMJD-3.1 and phase-specific interactions with transcription factors that have conserved roles in cell plasticity and terminal fate selection. Our results draw parallels between epigenetic mechanisms underlying robust Td in nature and efficient cell reprogramming in vitro.

来源: Science 浏览次数:618

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