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Science:清华大学施一公研究组发文报道剪接体的三维结构并阐述RNA剪接的分子结构基础

摘要 : 8月21日,清华大学生命科学学院施一公教授研究组在国际顶级期刊《Science》同时发表了两篇背靠背研究长文,题目分别为“3.6埃的酵母剪接体结构”(Structure of a Yeast Spliceosome at 3.6 Angstrom Resolution)和“前体信使RNA剪接的结构基础”(Structural Basis of Pre-mRNA Splicing)。第一篇文章报道了通过单颗粒冷冻电子显微技术(冷冻电镜)解析的酵母剪接体近原子分辨率的三维结构,第二篇文章在此结构的基础上进行了

 8月21日,清华大学生命科学学院施一公教授研究组在国际顶级期刊《Science》同时发表了两篇背靠背研究长文,题目分别为“3.6埃的酵母剪接体结构”(Structure of a Yeast Spliceosome at 3.6 Angstrom Resolution)和“前体信使RNA剪接的结构基础”(Structural Basis of Pre-mRNA Splicing)。第一篇文章报道了通过单颗粒冷冻电子显微技术(冷冻电镜)解析的酵母剪接体近原子分辨率的三维结构,第二篇文章在此结构的基础上进行了详细分析,阐述了剪接体对前体信使RNA执行剪接的基本工作机理。清华大学生命学院闫创业博士、医学院博士研究生杭婧和万蕊雪为两篇文章的共同第一作者,施一公为文章通讯作者。

文章得到了高分辨率的剪接体三维结构和剪接体对前体信使RNA执行剪接的基本工作机理,从而将分子生物学的“中心法则”在分子机理的研究上大幅度向前推进。论文发表后施一公表示这项研究成果的意义很可能超过了自己过去25年科研生涯中所有研究成果的总和!

施一公:“我们的工作揭示了基因剪接的结构基础,可以把大部分生化数据连在一起,能够很好地解释过去的数据,也可以预测将来的实验结果,但未来还要继续推进这一项基础研究工作,得到一系列的结构之后才能把中心法则的基因剪接全过程描述清楚。”施一公表示,下一步的工作重点是把不同剪接体相互间不同的地方看清楚,从而阐述内含子被去除,外显子被接在一起的分子机制。

这一研究成果具有极为重大的意义。自上世纪70年代后期RNA剪接的发现以来,科学家们一直在步履维艰地探索其中的分子奥秘,期待早日揭示这个复杂过程的分子机理。施一公院士研究组对剪接体近原子分辨率结构的解析,不仅初步解答了这一基础生命科学领域长期以来备受关注的核心问题,又为进一步揭示与剪接体相关疾病的发病机理提供了结构基础和理论指导。

完善中心法则

在分子生物学上,“中心法则”是描述细胞最基础也最核心的生命活动基因表达的一套规律,于1957年由英国生物学家克里克提出,对中心法则各个环节中重要生物大分子的组成、结构和功能的研究从来都是生命科学家们追逐的前沿热点。中心法则的发现与阐述伴随着多个诺贝尔奖的产生,其中公认最艰难的部分就是RNA剪接的清晰结构和复杂机理。真核细胞中,基因表达分三步进行,分别由RNA聚合酶(RNA polymerase)、剪接体(Spliceosome)、和核糖体(Ribosome)执行。首先,储存在遗传物质DNA序列中的遗传信息必须通过RNA聚合酶的作用转变成前体信使RNA (precursor messenger RNA, 简称pre-mRNA),这一步简称转录(transcription);其次,前体信使RNA由多个内含子和外显子间隔形成,必须通过剪接体的作用去除内含子、连接外显子之后才能转变为成熟的信使RNA,这一步简称剪接(splicing);第三,成熟的信使RNA必须通过核糖体的作用转变成蛋白质之后才能行使生命活动的各种功能。描述这一过程的规律被称为生物学的中心法则,其在生命科学领域具有核心重要性。剪接体是一个巨大而又复杂的动态分子机器,其结构解析的难度被普遍认为高于RNA聚合酶和核糖体,是世界结构生物学公认的两大难题之一。

近原子层面首次观察到结构

6月24日,剑桥大学分子生物学实验室的Kiyoshi Nagai研究组的一篇论文于《自然》网站在线发表,其工作将剪接体所涉及的一个中心复合物tri-snRNP的分辨率提高到了5.9个埃米,一度引起轰动。而施一公团队此次得到的结果不仅将精度由5.9个埃米提高到了3.6个埃米,而且其解析对象是真正的剪接体,从而第一次在近原子分辨率上看到了剪接体的细节。

从施一公获得的酵母剪接体高分辨率的三维结构中可以看出,剪接体的外形轮廓十分不对称,各个蛋白相互缠绕,形成了分子量和体积巨大的复合物(如下图)。

基因剪接的分子机制示意图。

剪接体复合物的三维结构。

研究蛋白质结构有三种主要方法:X射线晶体衍射、核磁共振以及单颗粒冷冻电子显微镜(冷冻电镜)。而施一公所采用的冷冻电镜技术在过去两年里取得了革命性的进展,一方面是它的照相机技术,一方面是其软件分析的图像处理技术,尤其是前者的进步大幅提高了冷冻电镜的解析能力。施一公说:“如果没有冷冻电镜技术,就完全不可能得到剪接体近原子水平的分辨率,也没想到冷冻电镜会出现飞跃性的进展。。”

离应用还有很大距离

长久以来,剪接体的结构解析一直被认为是最值得期待的结构生物学研究。因为许多人类疾病都可以归咎于基因的错误剪接或针对剪接体的调控错误。据知人类35%的遗传紊乱是由于基因突变导致单个基因的可变剪接引起的。还有一些疾病的起因是剪接体蛋白的突变影响了许多转录本的剪接。还有一些癌症也与剪接因子的错误调控有关。

但尽管如此,施一公强调说:“这是一个基础研究层面的发现,和应用差距甚远。现在我们还不想谈应用,这会误导大家。”“因为不能说根据我们的剪接体结构就能直接发现引致疾病发生和治疗的方法。这项工作的核心意义是让人类对生命过程和机理有了更进一步的了解。”

同行评价

美国加州大学圣地亚哥分校的细胞与分子医学系付向东教授评价:“我认为这是生物界的一件大事,因为世界上有多个顶尖的实验室一直在努力攻克这一难题。这一工作是施教授一生中最杰出的贡献,也是中国科学家近几十年来对科学的最重大的贡献之一。”

美国杜克大学药理学院讲席教授王小凡表示:“施一公是蛋白质领域的世界顶尖科学家,他曾在这一领域做出过许多重要贡献,而如今的这一最新发现,是施一公所取得的所有成就中最重要的。对整个生物学领域而言,我相信这一发现将作为生物学中最重要的成就之一而彰显于世,因为它解决了无数科学家都向往的生物学的基础问题。”王小凡还说:“考虑到诺奖已在有关RNA的结构问题上颁出两次奖励,我个人相信,施一公取得的这项成就将得到诺贝尔奖委员会的认真考虑。要知道这是过去二三十年中,中国科学家在基础生物学领域做出的最杰出成就。”

原文链接:

Structure of a Yeast Spliceosome at 3.6 Angstrom Resolution;DOI: 10.1126/science.aac7629

Structural Basis of Pre-mRNA Splicing;DOI: 10.1126/science.aac8159

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