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Science:德国科学家揭秘蛋白酶体三维结构

摘要 : 2016年8月2日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了德国马克普朗克生物物理化学研究所Ashwin Chari研究员和汉堡Gleb Bourenkov的一个研究小组关于蛋白酶体的研究论文,研究报道了人类蛋白酶体的3D结构,破译了抑制剂阻断蛋白酶体的确切机制。

 2016年8月2日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了德国马克普朗克生物物理化学研究所Ashwin Chari研究员和汉堡Gleb Bourenkov的一个研究小组关于蛋白酶体的研究论文,研究报道了人类蛋白酶体的3D结构,破译了抑制剂阻断蛋白酶体的确切机制。

研究人员以1.8埃(Å)这一以前所未有的分辨率成功确定了人类蛋白酶体的三维结构——他们精确描绘出了每个原子在这一垃圾处理设施中的位置。接下来,研究人员解开了与四种不同抑制剂(或已用于临床或当前正在进行临床试验)结合的蛋白酶体的结构。Chari说:“相比以往的蛋白酶体结构,显著提高的分辨率使得我们确立了这些抑制剂阻断蛋白酶体的确切化学机制。这一知识使得优化抑制剂的设计和疗效成为可能——因为只有为蛋白酶体量身定做的抑制剂才能完全关闭它。”

科学家们发现了有关蛋白酶体活性位点的一个重要细节。这一活性位点使得蛋白酶体能够降解细胞的垃圾,它是抑制剂药物结合来关闭蛋白酶体活性的位点。与普遍的看法相反,抑制剂和蛋白酶体活性位点的化学反应形成了一个7-环结构,其中包含了一个额外的亚甲基。研究人员解释说。这对于抑制剂的疗效和化学机制具有深远的影响。

欧洲分子生物学实验室的Thomas Schneider说:“尽管在蛋白酶体的50.000多个原子中,亚甲基只包含一个碳原子和两个伴随质子,它决定性地影响了使得抑制剂最有效阻断蛋白酶体的一些化学特征。”Holger Stark补充说:“当设计一些新抑制剂及寻找新候选药物时必须将之考虑进去。”

原文链接:

The inhibition mechanism of human 20Sproteasomes enables next-generation inhibitor design

原文摘要:

The proteasome is a validated target for anticancer therapy, and proteasome inhibition is employed in the clinic for the treatment of tumors and hematological malignancies. Here, we describe crystal structures of the native human 20S proteasome and its complexes with inhibitors, which either are drugs approved for cancer treatment or are in clinical trials. The structure of the native human 20S proteasome was determined at an unprecedented resolution of 1.8 angstroms. Additionally, six inhibitor-proteasome complex structures were elucidated at resolutions between 1.9 and 2.1 angstroms. Collectively, the high-resolution structures provide new insights into the catalytic mechanisms of inhibition and necessitate a revised description of the proteasome active site. Knowledge about inhibition mechanisms provides insights into peptide hydrolysis and can guide strategies for the development of next-generation proteasome-based cancer therapeutics.

来源: Science 浏览次数:0

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