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Sci Immunol:美学者揭示遗传调节因子蛋白新免疫功能

摘要 : 2017年3月3日,国际顶尖学术期刊《Science》旗下《Science Immunology》杂志上在线发表了美国麻省总院Kate L. Jeffrey研究员的一篇研究论文,论文报告研究人员发现自身免疫性疾病发生突变的表观遗传学调节因子蛋白SP140也是巨噬细胞功能和肠内稳态的必需蛋白。

 2017年3月3日,国际顶尖学术期刊《Science》旗下《Science Immunology》杂志上在线发表了美国麻省总院Kate L. Jeffrey研究员的一篇研究论文,论文报告研究人员发现自身免疫性疾病发生突变的表观遗传学调节因子蛋白SP140也是巨噬细胞功能和肠内稳态的必需蛋白。

最新研究中,研究人员利用ChiP-seq技术分离得到了表观遗传阅读器,以及结合其上的DNA,结果发现SP140占据了人体巨噬细胞中的转录起始位点。如果删除细胞培养物中巨噬细胞(来自健康的人和小鼠)中的SP140,就会严重损害巨噬细胞被激活的能力。

此外,这一研究组敲除了模型小鼠免疫系统中的SP140基因之后,还发现这种表观遗传学调控因子的缺失会消弱啮齿类动物的肠防御屏障,改变其肠道微生物的平衡,加剧肠道炎症。

Kate Jeffrey表示,“许多免疫介导的疾病都是由遗传易感性和环境影响组合驱动的,表观遗传学是这两个方面的一个关键纽带。”

加州大学旧金山分校的微生物学和免疫学助理教授Alexander Marson(没有参与这项研究)表示,“有趣的是,SP140既能改变机体对病原体的应答,而且也会令结肠炎更严重。如果能弄清楚它在体内感染时发生了什么事情,那应该很有趣。”

Jeffrey说,“最初,当我们发现这种表观遗传学介导因子受到免疫限制时,我们认为这也许能作为一个重要的治疗靶标,因为这样就不会出现脱靶的情况。但是结果表明如果缺失这一因子,就会导致肠道炎症,因此不能抑制其作用。”

研究人员发现携带SP140基因单核苷酸多态性(SNP)的克罗恩病患者会有不同的症状,这是为什么,研究人员指出这是因为他们具有一种“外周血免疫细胞受到抑制的免疫标记。”虽然SP140可能不是治疗克罗恩病的最佳治疗靶点,但研究人员发现在肠内具有较低水平的SP140的患者会对对抗TNF治疗产生更好的应答,“因此这里可能需要进行精确个体化医学治疗,”Jeffrey说。

“这项研究表明,肠道健康和免疫内稳态的表观遗传学机制具有广泛重要性,”Jeffrey补充说,“我们可以利用它来靶向可能过表达或功能不正确的其它表观遗传酶。”

辛辛那提儿童医院医疗中心的免疫生物学家Theresa Alenghat(没有参与这项研究)评价道,“这是一个非常全面的研究,描述了一种此前未知的先天免疫系统分子机制。”

原文链接:

Maintenance of macrophage transcriptional programs and intestinal homeostasis by epigenetic reader SP140

原文摘要:

Epigenetic “readers” that recognize defined posttranslational modifications on histones have become desirable therapeutic targets for cancer and inflammation. SP140 is one such bromodomain- and plant homeodomain (PHD)–containing reader with immune-restricted expression, and single-nucleotide polymorphisms (SNPs) within SP140 associate with Crohn’s disease (CD). However, the function of SP140 and the consequences of disease-associatedSP140 SNPs have remained unclear. We show that SP140 is critical for transcriptional programs that uphold the macrophage state. SP140 preferentially occupies promoters of silenced, lineage-inappropriate genes bearing the histone modification H3K27me3, such as the HOXA cluster in human macrophages, and ensures their repression. Depletion of SP140 in mouse or human macrophages resulted in severely compromised microbe-induced activation. We reveal that peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) or B cells from individuals carrying CD-associated SNPs within SP140 have defective SP140 messenger RNA splicing and diminished SP140 protein levels. Moreover, CD patients carrying SP140 SNPs displayed suppressed innate immune gene signatures in a mixed population of PBMCs that stratified them from other CD patients. Hematopoietic-specific knockdown of Sp140 in mice resulted in exacerbated dextran sulfate sodium (DSS)–induced colitis, and low SP140 levels in human CD intestinal biopsies correlated with relatively lower intestinal innate cytokine levels and improved response to anti–tumor necrosis factor (TNF) therapy. Thus, the epigenetic reader SP140 is a key regulator of macrophage transcriptional programs for cellular state, and a loss of SP140 due to genetic variation contributes to a molecularly defined subset of CD characterized by ineffective innate immunity, normally critical for intestinal homeostasis.

来源: Science Immunology 浏览次数:0

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