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Science封面:中国科学家发表真核生物基因组设计与合成重大突破

摘要 : 2017年3月10日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上以封面的形式在线发表了天津大学、清华大学、华大基因的中国科学家完成的4篇论文。

2017年3月10日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上以封面的形式在线发表了天津大学、清华大学、华大基因的中国科学家完成的4篇论文。Science 355, eaaf4706 (2017);Science 355, eaaf4704 (2017);Science 355, eaaf3981 (2017);Science 355, eaaf4791 (2017))。人类从未放弃探寻和追索生命奥秘。中国科学家日前在真核生物基因组设计与化学合成方面取得重大突破,完成了4条真核生物酿酒酵母染色体的从头设计与化学合成,打破了非生命物质与生命的界限,开启了“设计生命、再造生命和重塑生命”的进程。突破合成型基因组导致细胞失活的难题,设计构建染色体成环疾病模型,开发长染色体分级组装策略,证明人工设计合成的基因组具有可增加、可删减的灵活性。基因修饰的酵母已经用来制作疫苗、药物和特定的化合物,这些新成果的发表意味着化学物质设计定制酵母生命体成为可能,产物范围也将被拓展。

合成生物学(Synthetic Biology)是继“DNA双螺旋发现”和“人类基因组测序计划”之后,以基因组设计合成为标志的第三次生物技术革命。酿酒酵母基因组合成计划(Sc2.0计划)是合成基因组学(Synthetic genomics)研究的标志性国际合作项目。该项目由美国科学院院士杰夫·伯克发起,有美国、中国、英国、法国、澳大利亚、新加坡等多国研究机构参与并分工协作,致力于设计和化学再造完整的酿酒酵母基因组。该计划的国际化推动者及中国最早参与者,天津大学化工学院教授元英进此次在《科学》期刊上以通讯作者身份发表了2篇论文。

生物学界内最大的划分依据并不是植物和动物,也不是多细胞和单细胞生物,而是以原核生物和真核生物来区分。原核生物的基因组相对简单,而动物、植物、真菌等等真核生物的DNA既丰富又复杂,通常会包含数亿至甚至数十亿碱基对信息,同时遗传物质DNA通常被分配到不同的染色体中,而这些染色体又深藏在细胞核的特定区域。所以,合成一个真核生物的基因组是一项非常艰巨的任务。但是,如果生物学真正做到引领技术革命,合成真核生物基因组技术必将发挥非常核心的作用。

酿酒酵母是生物学研究中的模式真核单细胞生物。元英进在接受采访时表示:“化学合成酵母一方面可以帮助人类更深刻地理解一些基础生物学的问题,另一方面可以通过基因组重排系统(SCRaMbLE),实现快速进化,得到在医药、能源、环境、农业、工业等领域有重要应用潜力的菌株。”

Sc2.0计划旨在重新设计并合成酿酒酵母的全部16条染色体(长约12Mb,Mb:百万碱基对)。2014年Sc2.0已创建了一个单一的人工酵母染色体,这次科学家们共完成了5条染色体的化学合成,其中中国科学家完成了4条,占完成数量的66.7%,把Sc2.0计划向前推进了一大步,意味着已经成功合成了酵母基因组的约三分之一。元英进带领的天津大学团队完成了5号、10号(synV、synX)染色体的化学合成,并开发了高效的染色体缺陷靶点定位技术和染色体点突变修复技术。戴俊彪研究员带领清华大学团队完成了当前已合成染色体中最长的12号染色体(synXII)的全合成。深圳华大基因研究院团队联合英国爱丁堡大学团队完成了2号染色体(synII)的合成及深度基因型-表型关联分析。

该团队的成员、synX文章第一作者、天津大学博士生吴毅表示:“人工合成基因组的尺度和复杂度的不断提升,向科学界对生物体运作方式以及生命本质的认知提出了越来越大的挑战。在合成长达770kb(kb:千碱基对)的酿酒酵母十号染色体的过程中,我们创建了基因组缺陷靶点快速定位与精确修复方法,解决了全化学合成基因组导致细胞失活的难题,所得到的全合成酵母染色体具备完整的生命活性,能够成功调控酵母的生长,并具备各种环境响应能力。此方法在化学合成基因组研究中具有普适性,并且作为一种新颖的表型和基因组关联性分析的策略,有望显著提升我们对基因组结构和功能的认知。”

synV文章第一作者、天津大学博士生谢泽雄表示:“在全面推进Sc2.0计划的过程中,我们建立了基于多靶点片段共转化的基因组精确修复技术和DNA大片段重复修复技术,解决了超长人工DNA片段的精准合成难题。首次实现了真核人工基因组化学合成序列与设计序列的完全匹配,系统性支撑与评价了当前真核生物的设计原则。该技术的突破为研究人工设计基因组的重新设计、功能验证与技术改进奠定了基础。利用化学合成的酵母5号染色体定制化建立了一组环形染色体模型,通过人工基因组中设计的特异性水印标签实现对细胞分裂过程中染色体变化的追踪和分析,为研究当前无法治疗的环形染色体疾病、癌症和衰老等发生机理和潜在治疗手段提供了了研究模型。同时,我们发展了多级模块化和标准化基因组合成方法,创建了一步法大片段组装技术和并行式染色体合成策略,实现了由小分子核苷酸到活体真核染色体的定制精准合成。”

戴俊彪团队在设计合成12号染色体研究中,开发了长染色体分级组装的策略,即首先通过大片段合成序列,在六个菌株中分别完成了对染色体不同区域内源DNA的逐步替换;然后利用酵母减数分裂过程中同源重组的特性,将多个菌株中的合成序列进行合并,获得完整的合成型染色体。针对12号染色体上存在的高度重复的核糖体RNA编码基因簇进行删除及工程化改造,并利用修改后的重复单元在基因组多个位点重建了核糖体RNA编码基因簇。该工作奠定了未来对其他超大、结构超复杂的基因组进行设计与编写的基础,同时也证明了酵母基因组中rDNA(核糖体DNA)区域及其他序列均具有惊人的灵活度与可塑性。

深圳华大基因研究院与英国爱丁堡大学共同完成2号染色体的从头设计与全合成(长770 Kb),合成酵母菌株展现出与野生型高度相似的生命活性,并使用“贯穿组学(Trans-Omics)”方法,从表型、基因组、转录组、蛋白质组和代谢组五个层次系统地进行基因型-表现型的深度关联分析,证明了人工设计合成的酿酒酵母基因组可增加、可删减的高度灵活性。

同时,Sc2.0计划国际化的高效运作模式也给国际性大型旗舰项目提供了很好的参考模板,该计划的实施是基因组编写计划的重要基础。元英进认为,“多国组成大型国际联合团队使突破重大科学问题和技术难题具有必然性,中国的研究者在本次国际计划中发挥了举足轻重的作用。在这个过程中,我们培养了大批具有国际视野的拔尖创新青年人才,中国的基因组设计合成能力也提升到了前所未有的高度。此次国际合作取得的巨大成功将鼓励更多的中国的学者更积极地参与到大型国际合作项目中去。” 在历届合成基因组年度会议上,天津大学均向国际合作联盟介绍了自己的项目研究进展。2016年7月,第五届Sc2.0和合成基因组会议在英国爱丁堡举行,吴毅和谢泽雄介绍了天津大学化学全合成酿酒酵母染色体的最新研究进展。天津大学合成生物学团队4名成员积极参与2016年5月举行的基因组合成闭门会议,加入了“世界合成生物学顶级俱乐部”。

据了解,天津大学在国内率先开展合成生物学研究,一直致力于合成生物学前沿领域科学研究。2012年,该校开设了构建人工基因组(Build A Genome)本科生课程,将国际最前沿科学研究与本科教育相结合。仅2012年就有61名本科生和研究生参加了该课程。用元英进的话来说,就是“实现了高水平科学研究促进高水平人才培养的目标。”谢泽雄和吴毅参与该课程时还是本科生,他们边进行“构建人工基因组”课程的理论学习,边“真刀真枪”做科研,逐渐具备了较强的实验技能、开阔的国际视野,创新能力也得到增强。

这些工作的完成是中国在合成生物学领域取得的突破性成果,进一步奠定了我国在这一领域的国际地位。而背后则是中国的科技工作者“咬定青山不放松,立根原在破岩中”,不懈进行科学探索的精神。天津大学青年教师、国家优青获得者、此次2篇学术论文的共同第一作者李炳志深有感触,“科技工作者要耐得住寂寞,坐得住冷板凳,用‘十年磨一剑’的劲头来治学。谢泽雄和吴毅多年来没有发表过任何相关文章,这是他们自本科至今发表的第一篇研究论文。”

然而,用化学物质创造新型生命,生物安全和伦理考量是不得不面对的难关和问题。为此,天津大学2016年成立了生物安全战略研究中心。作为特色高端智库,该中心以生物技术安全防护、国际政策与应对、国家生物安全体系建构为研究方向,在生物技术发展、生物军控履约、国际法等多领域开展决策咨询与信息追踪服务,为国家政策的制定与完善、公约会议的研判与应对提出了决策建议。

-F1.medium

原文链接:

SYNTHETIC YEAST GENOME

原文摘要:

Illustration of a hypothetical yeast genome structure model encompassing all synthetic chromosomes (gold) completed to date (white, native chromosomes). One-third of the chromosomes in the yeast genome have now been designed and synthesized by the Synthetic Yeast Genome Project (Sc2.0). A three-dimensional model of the chromosomes was generated with the Hi-C method. An "envelope" (thick tube shapes) represents the population of chromosome-interacting molecules; translucent tips reveal a 30-nanometer fiber modeled inside.

来源: Science 浏览次数:0

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