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Science:中科院遗传发育所许执恒研究组揭示寨卡病毒致病机制

摘要 : 2017年9月28日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究组的一篇研究论文,论文报道了寨卡病毒致病机制研究进展。

2017年9月28日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究组的一篇研究论文,论文报道了寨卡病毒致病机制研究进展。许执恒研究组袁玲、张峰、祝星亮,秦成峰课题组黄星耀、刘忠钰、于九洋为论文并列第一作者。

2015年中以来,寨卡病毒感染在南美洲暴发并在全球范围内播散蔓延。与之前温和的病情相比,2015以来美洲疫情爆发特别值得人们警惕,当寨卡病毒在巴西爆发的同时,突然出现大规模小头畸形的婴儿出生,被世界卫生组织宣布为“全球关注的突发公共卫生事件”。中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究团队与军事医学研究院秦成峰团队在先前的相关研究中,首次证实寨卡病毒是导致小颅畸形的直接原因(Li et al., Cell Stem Cell 2016)。

在被发现后的60多年中,寨卡病毒逐渐走出非洲传播至亚洲,最后到达美洲。它如何从只造成轻微症状的病毒,演变为可导致小头畸形的广受关注的病毒,一直是科学界和医学界共同关注的重大问题。两个团队近期再次联合攻关,发现2015-2016年期间分离自委内瑞拉等地的多个寨卡病毒株的神经毒力均显著强于2010年柬埔寨分离株;委内瑞拉分离株导致小头畸形的能力明显强于柬埔寨分离株;在神经前体细胞中的增殖能力更强,导致神经前体细胞增殖和分化异常和诱导细胞凋亡的结果更为严重。

研究人员进一步对全部寨卡病毒株基因组序列进行了生物信息学分析,发现与2010年柬埔寨分离株相比,当前寨卡病毒流行株发生了7个保守的氨基酸突变。将7个突变位点分别引入柬埔寨分离株后,研究人员发现,携带S139N突变的寨卡病毒在胎鼠模型中也表现出更强的脑内复制能力和致小颅畸形能力。进一步溯源分析发现,S139N突变最早出现于2013年5月的法属波利尼西亚流行株,与寨卡疫情大暴发过程中大量新生儿小头急性病例的出现高度吻合。

该研究首次发现了决定寨卡病毒神经毒力的关键位点,揭示了寨卡病毒靶向神经前体细胞导致小头畸形的分子机制,为寨卡疫情中小头畸形病例的突然出现提供了合理解释,为寨卡病毒的快速演化之谜的提供了直接答案。尤其是S139N突变位点的发现,为今后的寨卡病毒病原监测和风险预测提供了重要靶标,对于寨卡病毒致病机制研究和疫苗药物的研发亦具有重要指导意义。

S139N突变导致寨卡病毒致病能力明显增强

原文链接:

A single mutation in the prM protein of Zika virus contributes to fetal microcephaly

原文摘要:

Zika virus (ZIKV) has evolved into a global health threat due to its unexpected causal link to microcephaly. Phylogenetic analysis reveals that contemporary epidemic strains have accumulated multiple substitutions from their Asian ancestor. Here, we show that a single serine to asparagine substitution (S139N) in the viral polyprotein substantially increased ZIKV infectivity in both human and mouse neural progenitor cells (NPCs), led to more significant microcephaly in the mouse fetus, and higher mortality in neonatal mice. Evolutionary analysis indicates that the S139N substitution arose before the 2013 outbreak in French Polynesia and has been stably maintained during subsequent spread to the Americas. This functional adaption makes ZIKV more virulent to human NPCs, thus contributing to the increased incidence of microcephaly in recent ZIKV epidemics.

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