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研究提出了关于表观遗传信息如何被遗传的问题

近年来有证据表明,我们的饮食,习惯或创伤经历会对我们的孩子 - 甚至我们的孙子女的健康产生影响。对于如何发生这种情况已经获得最多货币的解释就是所谓的“表观遗传” - 我们的DNA上或周围的化学“标记”模式被假设传承下来。但剑桥大学的一项新研究表明,这种非基因遗传机制可能非常罕见。

然而,同样来自剑桥的第二项研究表明,传播环境影响的一种方式实际上可能是通过在父亲的精子中发现的称为RNA的DNA产生的分子。

我们从父母那里继承天生特征的机制很清楚:我们从母亲那里继承了一半的基因,从父亲那里继承了一半。然而,不了解父母的环境和行为的“记忆”可能传递给世代的机制。

表观遗传已被证明是一种引人注目且流行的解释。人类基因组由DNA组成 - 我们的基因蓝图。但是我们的基因组得到了许多“表观基因组”的补充,这些“表观基因组”因细胞类型和发育时间而异。表观遗传标记与我们的DNA相关联,并且部分地决定基因是否开启,影响基因的功能。最好理解的表观遗传修饰是DNA甲基化,它将甲基置于DNA的一个碱基(构成我们遗传密码的A,C,G或T)上。

其中DNA甲基化与表观遗传相关的一种模型是称为Agouti Viable Yellow的小鼠突变体。这种老鼠的外套可以是完全黄色,完全棕色,或这两种颜色的图案 - 但是,尽管它们的涂层颜色不同,但它们的基因相同。

这种情况的解释取决于表观遗传学。在毛色的关键基因之一旁边是一段被称为“转座因子”的遗传密码 - 一个小的移动DNA'盒',实际上在小鼠基因组中重复多次,但这里有调节毛色的作用。基因。

由于许多这些转座因子来自外部来源 - 例如,来自病毒的基因组 - 它们可能对宿主的DNA构成危险。但是有机体已经进化出一种控制它们通过甲基化运动的方式,甲基化通常是沉默的表观遗传标记。

在涂层基因的情况下,如果甲基化完全关闭转座因子,则小鼠将是棕色的;如果甲基化的获得完全失败,则小鼠将是黄色的。但这并不影响遗传密码本身,只影响DNA片段的表观遗传景观。

然而,黄色涂层的雌性更容易有黄色涂层的后代,棕色涂层的雌性更容易有棕色涂层的后代。换句话说,转座因子的表观遗传学调节行为以某种方式从父母遗传到后代。

由剑桥大学遗传学系的Anne Ferguson-Smith教授领导的研究小组开始更详细地研究这一现象,询问其他地方是否存在可能影响小鼠特征的类似的可变甲基化转座因子,以及这些甲基化的“记忆”是否存在模式可以从一代传递到下一代。他们的研究结果发表在Cell杂志上。

研究人员发现,虽然这些转座因子在整个基因组中很常见 - 转座因子占小鼠总基因组的40%左右 - 绝大多数通过甲基化完全沉默,因此对基因没有影响。

只有大约百分之一的这些序列是可变甲基化的。其中一些能够调节附近的基因,而另一些则能够以远程容量调节位于基因组中更远的基因。

当研究小组研究这些区域的甲基化模式可以传递给后代的程度时,他们详细研究的六个区域中只有一个显示出表观遗传的证据 - 即使这样,效应大小也很小。此外,只传递了母亲而非父亲的甲基化模式。

“人们可能认为,我们发现的所有可变甲基化元素都会显示父母表观遗传状态的记忆,正如Agouti Viable Yellow小鼠的毛色所观察到的那样,”该研究的第一作者之一Tessa Bertozzi博士说。“关于我们的表观遗传信息传递给后代的程度,有很多令人兴奋和炒作,但我们的工作表明它并不像以前认为的那样普遍。”

“事实上,我们展示的是这些转座因子的甲基化标记从一代到另一代重新编程,”弗格森 - 史密斯教授补充道。“有一种机制可以从绝大多数基因组中去除甲基化,并在生成卵子和精子的过程中再次将其重新开始,并且在受精卵植入子宫之前再次使用。我们所在地区的甲基化模式如何在这种全基因组擦除仍然有些神秘之后,确定了重建。

“我们知道有一些基因 - 例如印迹基因 - 在早期胚胎中没有以这种方式重新编程。但这些都是例外,而不是规则。”

弗格森 - 史密斯教授说,有证据表明某些环境诱导的信息可以以某种方式传承下来。例如,她在小鼠身上的研究表明,怀孕期间营养不良的母亲的后代患2型糖尿病和肥胖的风险增加 - 而他们的后代又将继续肥胖和糖尿病。再次,她表明DNA甲基化不是罪魁祸首 - 所以这是怎么发生的?

答案可能来自英国威尔康/癌症研究所Gurdon研究所的研究,该研究所也在剑桥大学与苏黎世大学和瑞士联邦理工学院的Isabelle Mansuy教授的实验室合作。在一项在小鼠中进行的研究并发表在“分子精神病学”杂志上,他们报道了早期生命创伤的“记忆”如何通过精子携带的RNA分子传递给下一代。

来自Gurdon研究所和Mansuy实验室的Katharina Gapp博士此前已经证明,出生后的创伤不仅会增加直接暴露个体的行为和代谢紊乱风险,还会增加其后代患者的风险。

现在,研究小组已经证明创伤可以导致父亲精子中“长链RNA”(含有超过200个核苷酸的RNA分子)的改变,这些都会导致代际效应。这补充了早期的研究,发现精子中“短RNA”分子(少于200个核苷酸)的变化。RNA是一种具有多种功能的分子,包括一些称为信使RNA的长版本,将DNA代码“翻译”成功能蛋白并调节细胞内的功能。

通过一系列行为测试,研究小组发现长RNA介导的对后代产生的特定影响包括冒险,增加胰岛素敏感性和暴饮暴食,而小RNA则传达了绝望的抑郁样行为。

Gapp博士说:“虽然其他研究小组最近表明小RNA有助于遗传慢性压力或营养变化的影响,但我们的研究表明,长RNA也可能有助于传递早期生命创伤的一些影响。为这一难题添加了另一篇文章,以便在世代相传的情况下进行潜在的干预措施。“

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