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常见的RNA如何在学习和记忆形成过程中发挥重要作用

RNA携带DNA编码的指令片段以协调蛋白质的产生,这些蛋白质将在细胞中完成工作。但这个过程并不总是那么简单。对DNA或RNA的化学修饰可以改变基因的表达方式而不改变实际的遗传序列。这些表观遗传或上皮细胞的变化可以影响许多生物过程,如免疫系统反应,神经系统发育,各种人类癌症甚至肥胖。大多数这些变化是通过甲基化发生的,甲基化是一种将称为甲基的化学分子加入DNA或RNA分子的过程。添加甲基的蛋白质被称为“作者”,可去除甲基的蛋白质是“橡皮擦”。为了使甲基化具有生物学效应,必须存在能够识别变化并与之结合的“读取”蛋白质。

对哺乳动物中信使RNA的最常见修饰称为N6-甲基腺苷(m6A)。它在神经系统中很普遍。它有助于协调几种神经功能,通过YTH蛋白家族中的读取蛋白。

在Nature发表的一项新研究中,来自芝加哥大学的科学家们展示了YTHdf1是YTH家族中特别认可m6A的成员,它在学习和记忆形成过程中发挥着重要作用。使用CRISPR / Cas9基因编辑工具敲除Ythdf1in小鼠,他们证明了它如何促进m6A修饰的信使RNA(mRNA)的反应学习活动和直接神经细胞刺激的翻译。“这项研究为我们未来对学习和记忆的理解打开了大门,”UCHicago的化学,生物化学和分子生物学John T. Wilson杰出服务教授,该研究的高级作者之一Chuan He博士说。“我们发现正常和敲除小鼠之间长期记忆和学习的差异,证明m6A甲基化通过Ythdf1发挥关键作用。”

2015年,他在Cell上发表了一项研究,展示了Ythdf1如何识别m6A修饰的mRNA并促进其向蛋白质的翻译。这项新研究进一步证明了这种翻译如何针对神经系统刺激而特异性增加。Hiling Shi是He实验室的研究生,他与中国上海理工大学和宾夕法尼亚大学的同事一起领导了这项新研究。小鼠在海马中表达更多的Ythdf1 mRNA,这是对空间学习和记忆至关重要的大脑的一部分。因此,研究人员对正常小鼠和没有Ythdf1的小鼠进行了几次实验,以测试对他们从经验中学习的能力的影响。

在一个称为Morris水迷宫测试空间记忆的场景中,他们使用带有水下平台的水箱,鼠标可以站立以避免游泳。根据测试室中的视觉提示,小鼠有几次尝试来了解平台所在的位置。然后平台被删除。正常的小鼠在记住平台曾经的地方比击倒小鼠做得更好。

研究人员还通过在特定环境中结合某些声音进行电击来测试不同组小鼠的情境和听觉恐惧记忆。同样,正常小鼠表现出比敲除小鼠更好的情境记忆。他们在没有相关声音的情况下再次置于同一设置后显示出恐惧响应,但在听到不同设置的声音后却没有。然而,记忆和学习缺陷是可逆的。当研究人员为敲除小鼠注射携带Ythdf1的病毒时,他们在记忆和学习任务方面的表现得到了显着改善。

研究人员还在实验室中直接测试了培养的小鼠神经元的反应。当刺激正常细胞时,与Ythdf1敲除细胞中的活性相比,它们增加了新的蛋白质产量。“这是一个令人兴奋的发现,显示蛋白质如何对神经元刺激作出反应,这可能有助于控制翻译,”施说。

“这是一种依赖刺激的翻译上调,”他补充道。“这是有道理的,因为你不想经常激发你的神经元,只有当你有刺激时。”

虽然目前的研究确定了YTHDF1的一个重要功能,但其他生物过程可能涉及许多其他功能。

“这不仅限于学习和记忆。这种刺激引起的翻译应该适用于许多其他系统,”他说。“当感染时,或当细胞移动到身体的不同部位时,已知相同的m6A修饰在免疫系统中发挥作用。因此,我认为这是一般概念。”

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