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Sci Transl Med:“可逆性”血液稀释剂或能降低出血风险

摘要 : 2016年8月24日,国际顶尖学术期刊《Science》旗下《 Science Translational Medicine》杂志上在线发表了加州大学Shaun R. Coughlin研究员和辉瑞公司产学合作的一篇论文,论文报告研究人员研发出了一种抗体,它能阻止血凝块的形成但却不会触发出血

 2016年8月24日,国际顶尖学术期刊《Science》旗下《 Science Translational Medicine》杂志上在线发表了加州大学Shaun R. Coughlin研究员和辉瑞公司产学合作的一篇论文,论文报告研究人员研发出了一种抗体,它能阻止血凝块的形成但却不会触发出血,出血是与目前所用的血液稀释剂相关的严重风险。

本研究是在多种动物模型中开展的。为了让未来在人体内的安全用药做好准备,他们还研发了第二种抗体,后者能快速逆转前一种药物的影响,从而提供了额外的安全把关措施。血凝块会引起心肌梗塞、中风及其它心血管疾病。罹患这些疾病的患者常常要用防止血液凝结药物治疗,但这会带来引发出血失控的高风险。凝血因子XIa(FXIa)是在血凝块形成中起关键作用的蛋白,它已经成为一个主要的药物靶标,但要做到特异性抑制FXIa仍然很难。Tovo David 和同事因此设计了一种抗体,它能特异性地与FXIa结合,并阻断FXIa的酶活性。该抗体能阻止人体内以及小鼠和兔子体内的血液凝结。该药在猴子体内看来也是安全的,因为即使在给予猴子大大高于防止血凝块形成所需剂量时,猴子也没有显示出自发性出血的迹象。即使在这些动物研究中没有发现出血增加,但因为在人体中,FXI缺乏可能与出血相关,因此研究人员研发了第二种抗体,它能作为一种快速逆转抗FXIa抗体活性的解毒剂。经过进一步研发,可逆转的FXIa特异性抗体或能提供一种新型且可能更为安全的抗凝药。

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研究人员研发出了一种抗体,它能在不引起出血的情况下防止血凝块形成;出血是与目前所用抗凝药相关的风险。

原文链接:

Factor XIa–specific IgG and a reversal agent to probe factor XI function in thrombosis and hemostasis

原文摘要:

Thrombosis is a major cause of morbidity and mortality. Current antithrombotic drugs are not ideal in that they must balance prevention of thrombosis against bleeding risk. Inhibition of coagulation factor XI (FXI) may offer an improvement over existing antithrombotic strategies by preventing some forms of thrombosis with lower bleeding risk. To permit exploration of this hypothesis in humans, we generated and characterized a series of human immunoglobulin Gs (IgGs) that blocked FXIa active-site function but did not bind FXI zymogen or other coagulation proteases. The most potent of these IgGs, C24 and DEF, inhibited clotting in whole human blood and prevented FeCl3-induced carotid artery occlusion in FXI-deficient mice reconstituted with human FXI and in thread-induced venous thrombosis in rabbits at clinically relevant doses. At doses substantially higher than those required for inhibition of intravascular thrombus formation in these models, DEF did not increase cuticle bleeding in rabbits or cause spontaneous bleeding in macaques over a 2-week study. Anticipating the desirability of a reversal agent, we also generated a human IgG that rapidly reversed DEF activity ex vivo in human plasma and in vivo in rabbits. Thus, an active site–directed FXIa-specific antibody can block thrombosis in animal models and, together with the reversal agent, may facilitate exploration of the roles of FXIa in human disease.

来源: Science Translational Medicine 浏览次数:1

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