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染色体在细胞分化过程中如何改变形状

人类基因组由46条染色体组成,每条染色体的长度约为100至2亿个碱基对,是DNA双螺旋结构的基础。即使在细胞分裂相之间的相间期,染色体仍然紧密地堆积在细胞核内。在每个染色体上,称为核小体的规则结构单元对应于缠绕在八个组蛋白蛋白分子周围的146个碱基对长的DNA链。直到最近,除了核小体以外,还没有其他的规则结构。

多亏了新兴的基于基因组学的技术Hi-C(高通量染色体构象捕获),研究人员现在知道兆碱基规模上存在规则的结构单元,涉及数百万个碱基对。现在已经普遍接受的是,哺乳动物的染色体是由称为拓扑关联域(TAD)的兆碱基大小的球状单元组成的,它们被边界分隔开,大概是串珠的方式。此外,多个TAD组装形成所谓的A和B亚核小室。包含许多活性基因的TAD形成A区室,而具有很少或没有活性基因的TAD形成B区室。

通常认为,TAD是染色体的稳定单位,并且它们的边界位置在细胞类型之间不改变。相比之下,A / B隔室的组织在细胞类型之间有所不同,这意味着它们之间的边界在分化过程中会发生变化。但是,没有人观察到A / B隔室发生变化的情况。

现在,RIKEN生物系统动力学研究中心的科学家已经观察到了小鼠胚胎干细胞分化过程中A / B隔室的详细变化。(mESC)。他们发现了许多可将区室从A切换到B或反之亦然的基因组区域,有趣的是,这些基因组区域与将其复制时机(基因组DNA复制的时间顺序)从早期转换为晚期或从反向转换为反向的基因组区域很好地相关,分别。A到B区室的变化伴随着从核内部到外围的移动以及基因的抑制,而B到A区室的变化伴随着从核外围到内部的移动和基因的激活。这些结果强烈表明,A / B区室的变化代表了3-D核空间内染色体部分的物理运动,并伴随着基因表达和复制时间的变化。

关于染色体的物理运动与基因表达和复制时机变化之间的时间关系,研究小组发现,从B到A区室的基因组区域显然是在基因激活前一到两天这样做的。复制时间从晚到早。这引起了一个有趣的可能性,即区室的变化可能是基因激活和复制时间变化的先决条件。

研究小组继续描述了改变A / B区室的基因组区域的特征。人们发现隔室的变化主要是由于A / B隔室边界的变化,而新隔室的出现(例如在B隔室中出现A隔室,反之亦然)却很少见。因为隔离专区边界对应于TAD边界的子集,所以他们查看了多少个TAD更改了隔离专区,并发现大多数更改影响单个TAD。

重要的是,通过单细胞Repli-seq方法在单细胞中证实了这种单TAD级别的区室切换,该方法最近由研究团队开发,用于分析单细胞全基因组中的DNA复制调控(请注意,复制时机与A / B间隔非常相关)。该研究小组还发现,在分化细胞群中,A / B区室分布逐渐但均匀地变化,细胞瞬时类似于上皮细胞衍生的干细胞(EpiSC)状态,这是与ESC相比干细胞的高级形式。

总体而言,该团队的发现表明,A / B隔间的改变主要是通过将面向A / B隔间界面的单个TAD重新定位到相对的隔间来实现的。该小组负责人平谷一郎(Ichiro Hiratani)说:“这些隔室转换事件的累积可能反映或代表分化状态的变化,例如从ESC到EpiSC的变化。”

这样,发表在《自然遗传学》上的这项研究解释了染色体在细胞分化过程中如何经历结构变化。据Hiratani称,“我们的研究首次明确证明染色体构象的改变先于基于DNA的交易(例如基因表达和DNA复制时间)的改变。有趣的是,染色体构象的改变在单个TAD的水平受到调节。急于探索这种单TAD级染色体调控的基础,并具有根据先前染色体结构变化预测DNA交易的可能性。”

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