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为什么结合使用两个检查点抑制剂比在隔离中使用它们更有效

得克萨斯大学医学博士安德森癌症中心的研究人员在《细胞》杂志上报告说,阻断T细胞上两个不同检查点的癌症免疫疗法通过扩大浸润肿瘤的T细胞类型来发起对癌症的免疫攻击。

“这两种疗法所使用的机制大多不会重叠,这提供了将它们结合起来比单独使用效果更好的原因,” MD安德森免疫学教授兼免疫学教授吉姆·艾里森(Jim Allison)博士说。

研究人员分析了用抗CTLA-4或抗PD-1检查点抑制剂治疗的小鼠肿瘤模型和人黑素瘤浸润的免疫细胞。他们使用质谱分析技术分析了33个表面标志物和10个细胞内标志物,以表征浸润细胞。

“在我们对这些药物如何起作用的了解之前,已经取得了检查站封锁的临床成功,”艾莉森说。“在某些方面,这是一个好问题,但是我们需要对这些药物背后的基础科学有更深入的了解,才能更有效地为患者使用它们。”

艾莉森说,发现每种类型的检查点抑制剂所使用的细胞机制,为更精确地了解如何分别使用药物以及彼此结合以及与其他类型的疗法结合使用打开了大门。

当他们分析免疫浸润液时,主要作者艾莉森实验室的博士后研究员斯宾塞·魏博士及其同事发现:

• 抗CTLA-4治疗扩大了对ICOS(一种免疫刺激蛋白)呈阳性的CD4效应T细胞的存在,并且这些细胞与小鼠较小的肿瘤密切相关。

• 抗PD-1和抗CTLA-4治疗都极大地扩展了CD8 T细胞(T细胞家族中最强大的杀手)的存在,并且这种扩展与小鼠较小的肿瘤有关。

• 这些PD-1阳性CD8 T细胞具有科学家称之为“精疲力尽”的表型。它们具有不活动的标志物,包括其他免疫检查点的存在,但不一定已知是不活动的,并且可能仍具有重要的功能活性。

“这些细胞被抗PD-1增强,但它们保持了疲惫的表型,这表明当PD-1抗体撤出时它们将关闭。” Allison说。这支持了长期服用该药物的需要,而目前的抗PD-1方案可提供一两年的治疗。

研究团队在已知具有高度免疫原性,易受免疫疗法治疗的黑素瘤小鼠模型和一种免疫原性较差的模型中进行了这些实验-“比黑素瘤更像前列腺癌,”艾莉森说。

两种药物通过在两种肿瘤类型中扩大相同的T细胞浸润而起作用,因此它们的机制似乎与肿瘤特征无关,但肿瘤特征可能会影响反应的幅度。

随后对通过手术切除的人黑素瘤肿瘤进行的分析表明,抗CTLA-4和抗PD-1分别扩展了与小鼠模型中类似的T细胞群体。

研究人员指出,还需要进一步的研究来确认和进一步理解大型研究中的这些发现。

Allison发明了免疫检查点封锁作为一种癌症疗法,他的研究导致了ipilimumab(Yervoy)的发展以及一种治疗免疫系统而不是直接治疗肿瘤的方法。通过阻断CTLA-4(一种可关闭免疫反应的T细胞蛋白),ipilimumab释放了适应性免疫系统来攻击癌症。

随后,其他研究人员开发了可阻断PD-1的抑制剂,PD-1是对T细胞或其主要激活配体PD-L1(在肿瘤和正常细胞上发现的)的单独制动。

伊匹木单抗已被美国食品和药物管理局单独批准或联合用于治疗转移性或不可手术的黑色素瘤。两种PD-1抑制剂已被批准用于黑色素瘤,肺癌,膀胱癌,肾脏癌,头颈癌和非霍奇金淋巴瘤。几种PD-L1抑制剂也已被批准用于多种肿瘤类型。

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