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药物组合逆转了噪音超敏反应

自闭症患者经常对噪音和其他感觉输入过敏。麻省理工学院的神经科学家现在已经确定了两个大脑回路,这些回路有助于调理分散的感觉信息,他们已经找到了一种通过增强这些回路的活动来逆转小鼠噪声超敏反应的方法。

研究人员发现,其中一个电路与噪声过滤有关,另一个电路通过让大脑在不同的感觉输入之间切换注意力来进行自上而下的控制。

研究人员表明,恢复两个电路的功能比单独处理两个电路要好得多。麻省理工学院麦戈文脑科学研究所成员迈克尔·哈拉萨说,这证明了映射和靶向涉及神经系统疾病的多个回路的好处。

该研究的资深作者哈拉萨说:“我们认为这项工作有可能改变我们对神经系统疾病和精神疾病的看法,从而将它们视为电路缺陷的组合。”“我们应对这些脑部疾病的方法是,尽我们所能,找出存在哪些缺陷组合,然后再进行这种组合。”

麻省理工学院的博士后中岛美穗(Miho Nakajima)和研究科学家L.伊恩·施密特(L. Ian Schmitt)是该论文的主要作者,该论文于10月21日发表在Neuron上。冯国平,James W.和Patricia Poitras神经科学教授,麦戈文研究所的成员也是该论文的作者。

超敏反应

许多基因变异与自闭症有关,但大多数患者中只有很少的变异。这些基因之一是ptchd1,其在约1%的自闭症患者中发生了突变。在2016年的一项研究中,Halassa和Feng发现在发育过程中,该基因主要在丘脑的一部分表达,称为丘脑网状核(TRN)。

该研究表明,TRN的神经元可以帮助大脑适应感觉输入的变化,例如噪声水平或亮度。在缺少ptchd1的小鼠中,TRN神经元的发射速度太快,并且当噪声水平改变时它们无法调节。Halassa说,这阻止了TRN执行其通常的感觉过滤功能。

“能够过滤掉噪音或调整整体活动水平的神经元无法适应。如果无法调整整体活动水平,您将很容易感到不知所措。”他说。

在2016年的研究中,研究人员还发现,通过使用一种可激活神经元钾通道的药物EBIO对其进行治疗,可以恢复小鼠的部分噪声过滤能力。Halassa说,EBIO具有有害的心脏副作用,因此很可能无法在人类患者中使用,但是增强TRN活性的其他药物可能对超敏反应具有类似的有益作用。

在新的Neuron论文中,研究人员更深入地研究了ptchd1的作用,后者在前额叶皮层中也有表达。为了探讨前额叶皮层是否可能在动物的超敏反应中起作用,研究人员使用了一项任务,即小鼠必须区分三种不同的音调,并呈现出不同的背景噪音。

正常的小鼠可以学会使用提示来提醒他们,只要噪音水平会更高,就可以改善它们在任务上的整体性能。Halassa说,在人类中也可以看到类似的现象,他们可以在有预警的情况下更好地适应嘈杂的环境。但是,即使使用EBIO治疗TRN缺陷,具有ptchd1突变的小鼠也无法使用这些提示来改善其性能。

这表明,另一条大脑回路必定在动物滤除干扰噪音的能力中起作用。为了测试该电路位于前额叶皮层的可能性,研究人员从该区域的神经元进行了记录,而缺少ptch1的小鼠则执行了该任务。他们发现,与正常小鼠的前额叶皮层相比,这些小鼠的神经元活动消失得更快。这导致研究人员测试了另一种称为莫达非尼的药物,该药物已获得FDA批准用于治疗发作性睡病,有时开处方以提高记忆力和注意力。

研究人员发现,当他们用莫达非尼和EBIO对缺失ptchd1的小鼠进行治疗时,它们的超敏反应消失了,它们在任务上的表现与正常小鼠相同。

瞄准电路

症状的这种成功逆转表明缺少ptchd1的小鼠会遇到电路缺陷的组合,每种缺陷对噪声超敏反应的贡献不同。一个电路可以过滤噪声,而另一个电路则可以根据外部提示来控制噪声过滤。Ptch1突变以不同的方式影响两个回路,可以用不同的药物治疗。

Halassa说,这两个回路也可能受到与自闭症和其他神经系统疾病有关的其他基因突变的影响。他说,针对这些电路而不是特定的基因突变,可能会提供一种更有效的方法来治疗此类疾病。

他说:“这些电路对于在大脑中移动事物至关重要,包括感觉信息,认知信息,工作记忆。”“我们正在尝试对电路操作进行逆向工程,以弄清楚如何处理真正的人类疾病。”

他现在计划研究精神分裂症中出现的电路级干扰。这种混乱会影响涉及认知过程(例如推理)的电路,即从可用信息中得出结论的能力。

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