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Sci.Signal:中科院生物物理所邓红雨研究组揭示丙型肝炎病毒如何挫败免疫系统

摘要 : 2015年11月17日,Science子刊《Science Signaling》发表中国科学院生物物理研究所邓红雨研究组发表的一项新的研究进展,研究揭示了丙型肝炎病毒(HCV)的一种蛋白在帮助该病毒躲避免疫系统以长期感染宿主机体的活动中所扮演的角色。

2015年11月17日,Science子刊《Science Signaling》在线发表了中国科学院生物物理研究所邓红雨课题组题为The hepatitis C virus protein NS3 suppresses TNF-α–stimulated activation of NF-κB by targeting LUBAC 的研究成果,揭示了HCV通过抑制TNF-α诱导的NF-κB激活而实现免疫逃逸的一种新机制,揭示了丙型肝炎病毒(HCV)的一种蛋白在帮助该病毒躲避免疫系统以长期感染宿主机体的活动中所扮演的角色,开启了以这种病毒蛋白作为标靶治疗慢性丙型肝炎感染的可能性。该论文第一作者为已毕业博士生陈勇志,在读博士生贺亮和彭亚男等参与了部分研究工作,研究员邓红雨和海外团队教授程根宏为该论文的共同通讯作者。中科院武汉病毒研究所研究员陈新文和上海巴斯德研究所研究员钟劲为该工作提供了重要试剂。

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)是引起丙型肝炎传染性疾病的病原体,严重危害人类健康:导致肝癌、肝功能衰竭、或肝硬化(疤痕组织的形成)。天然免疫反应是机体抵抗病毒感染的第一道防线。HCV感染宿主细胞后,可被天然免疫系统识别,激活干扰素信号通路,进一步诱导下游一系列干扰素刺激基因的表达而发挥直接抗病毒功能。但同时HCV又可通过多种策略抑制和逃避宿主的抗病毒活性,保持其在靶细胞中的复制,造成宿主的持续性感染。目前全球约1.3-1.7亿人携带HCV,说明这种病毒已建立有效机制来逃避和抵抗宿主的免疫反应,但是其中的许多分子机制尚不清楚。因此,深入探讨病毒与宿主天然免疫系统之间的相互作用,将有助于深入理解HCV逃避免疫反应并实现持续性感染的分子机制,对设计和开发药物具有重要的指导意义。

丙型肝炎病毒长期受到感染的患者的血中会有高浓度的TNF-α,这是一种信号分子,它能激活促炎的NF-κB通路,它是抗病毒免疫防御中的一个关键的组成部分。然而,尽管有高浓度的TNF-α,但这些病人仍然无法清除HCV的感染,表明该病毒能挫败先天性免疫反应。通过研究被HCV感染的人类肝细胞系,Yongzhi Chen 和同事发现了一种名叫NS3的蛋白病毒,它可能是HCV逃避免疫防御策略的基本元凶。NS3可通过与一个叫做LUBAC的化合物结合而阻止NF-κB通路的激活,如果该化合物未被结合,它就会附着于NEMO上,而后者是激活NF-κB所需的调控分子。复制中的HCVs会产生大量的NS3蛋白,而这些蛋白会和NEMO竞争与LUBAC的结合,从而中断了NF-κB通路的这一关键性激活步骤。这些发现表明,阻断NS3或能为治疗慢性丙型肝炎感染提供一种可能的策略。

邓红雨课题组的主要研究方向为致瘤病毒与宿主的相互作用。临床数据表明,丙肝病毒感染者的血液中会有较高浓度的肿瘤坏死因子TNF-α,这是由巨噬细胞、单核细胞等活化产生的一种细胞因子,通常情况下会激活在天然免疫反应中起重要作用的NF-κB信号,从而帮助机体抵抗病毒感染,但丙肝病毒感染者体内的NF-κB信号却处于受抑制的状态。邓红雨课题组的研究显示,这一令人费解的临床现象与一种叫NS3的HCV非结构蛋白有关。LUBAC(linear ubiquitin chain assembly complex)为NF-κB信号通路上的一个关键调控蛋白复合物,通过与IKK复合物中的NEMO结合并使NEMO线性泛素化,进而激活下游的NF-κB信号。HCV的NS3蛋白通过与LUBAC相互作用,竞争性地阻碍了LUBAC与NEMO的结合,使NEMO不能线性泛素化,最终导致NF-κB的激活受到抑制,从而帮助HCV完成免疫逃逸。在此前的研究中,课题组还鉴定了胆固醇25羟化酶(CH25H,一种干扰素诱导基因产物)的抗HCV功能,并阐明了其作用机制(Chen et al., Scientific Reports 2014)。这些工作揭示了病毒与宿主天然免疫系统之间的精彩博弈。

 

图:丙型肝炎病毒与宿主天然免疫系统之间的精彩博弈

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丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒引起的肝脏疾病。一项新的研究揭示了丙型肝炎病毒是如何逃避免疫系统而长期感染宿主的。

原文链接:

The hepatitis C virus protein NS3 suppresses TNF-α–stimulated activation of NF-κB by targeting LUBAC

原文摘要:

The transcription factor nuclear factor κB (NF-κB) is crucial for innate immune defense against viral infections, and its activation requires the ubiquitylation of upstream proteins, including the adaptor protein NEMO (NF-κB essential modulator). Many infectious pathogens, including hepatitis C virus (HCV), inhibit NF-κB signaling in host cells, which promotes pathogen survival. Frequently, HCV-infected individuals develop a chronic infection, which suggests that HCV can subvert host antiviral responses. We found that HCV infection and replication inhibited the activation of NF-κB by the inflammatory cytokine tumor necrosis factor–α (TNF-α), which was mediated by the viral protein NS3 and, to a lesser extent, NS5B. NS3 directly interacted with linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC), competed with NEMO for binding to LUBAC, and inhibited the LUBAC-mediated linear ubiquitylation of NEMO and the subsequent activation of NF-κB. Together, our results highlight an immune evasion strategy adopted by HCV to modulate host antiviral responses and enhance virus survival and persistence.

来源: Science Signaling 浏览次数:134

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