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Sci Transl Med:浙大曾苏研究组发表药物转运体甲基化机理及其用于逆转肿瘤耐药研究论文

摘要 : 2016年7月20日,国际顶尖学术期刊《Science》旗下《 Science Translational Medicine》杂志上在线发表浙江大学药学院曾苏教授科研团队关于药物转运甲基化和相关肿瘤耐药性研究文章

 2016年7月20日,国际顶尖学术期刊《Science》旗下《 Science Translational Medicine》杂志上在线发表浙江大学药学院曾苏教授科研团队关于药物转运甲基化和相关肿瘤耐药性研究文章,研究成果题为“Epigenetic activation of the drug transporter OCT2 sensitizes renal cell carcinoma to oxaliplatin”(“基于表观遗传的药物转运体OCT2激活增强肾细胞癌对奥沙利铂的敏感性”)。研究首次发现DNA甲基化对肾细胞癌中有机阳离子转运体2(OCT2)表达下降的重要作用,阐明了其调节OCT2表达的机制,回答了“表观遗传因素调节肾癌细胞中药物转运体逆转耐药”这一重要科学问题。《 Science Translational Medicine》杂志编辑发表题为“Opening a door into cancer cells”(“打开进入癌症细胞的一扇门”)的评论文章。博士研究生刘彦卿和郑小丽为论文共同第一作者,余露山副教授和曾苏教授为论文通讯作者。

肾细胞癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位,是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤。手术治疗是早、中期肾细胞癌的首选方案,但是由于其对大部分化疗药物耐药,晚期转移性肾癌的治疗一直没有好的办法。该团队从“提高摄取型药物转运体的表达与活性,进而增加癌细胞中化疗药物浓度,最终逆转耐药提高疗效”的药物代谢和转运思路出发,通过对数据库和大量临床样本的筛选分析,发现肾细胞癌中药物摄取型转运体OCT2表达显著下降,细胞和组织水平的检测均表明,DNA甲基化在OCT2转录抑制中发挥重要作用。进一步研究发现,启动子区E-box位点处于DNA高甲基化水平,抑制了MYC蛋白与E-box位点结合,从而阻遏MYC招募MLL1写入组蛋白H3K4me3,降低激活信号组蛋白甲基化水平,最终抑制OCT2的基因转录。根据该机制,他们设计了DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨(DAC)与OCT2底物类抗癌药物奥沙利铂(Oxa)的序贯联合用药方案。荷瘤小鼠给予地西他滨后肾癌组织中OCT2的表达水平明显升高,致使奥沙利铂在肾癌组织中积聚大量增加,从而发挥显著的抑瘤作用。此外,他们还发现多药及毒性化合物外排转运蛋白2K(MATE-2K,该转运体可将奥沙利铂排出细胞外)在肾细胞癌中的表达也显著降低,但是地西他滨不能诱导其表达增加,这使得进入肾癌细胞的奥沙利铂不易被其排出体外。而在正常肾细胞中由于OCT2和MATE-2K的表达都较高,进入肾癌细胞的奥沙利铂可以被MATE-2K外排至尿中而不易积聚,使得奥沙利铂对正常肾组织毒性较低。

研究以药物转运体为切入点阐明肾细胞癌先天性耐药的表观遗传机制,并获得了全新联合用药方案,研究成果对肾细胞癌的治疗具有积极的意义,同时为其他耐药性肿瘤的治疗提供了思路。

原文链接:

Epigenetic activation of the drug transporter OCT2 sensitizes renal cell carcinoma to oxaliplatin

原文摘要:

Renal cell carcinoma (RCC) is known for its multidrug resistance. Using data obtained from the cancer transcriptome database oncomine and the proteome database The Human Protein Atlas, we identified the repression of organic cation transporter OCT2 as a potential factor contributing to oxaliplatin resistance in RCC. By analyzing OCT2 expression in collected patient tissues and commercial tissue microarray specimens, we demonstrated OCT2 repression in RCC at both transcription and protein levels. Epigenetic analysis revealed that the repressed OCT2 promoter in RCC is characterized by hypermethylated CpG islands and the absence of H3K4 methylation. Further mechanistic studies showed that DNA hypermethylation blocked MYC activation of OCT2by disrupting its interaction with the E-Box motif, which prevented MYC from recruiting MLL1 to catalyze H3K4me3 at the OCT2 promoter and resulted in repressed OCT2 transcription. Targeting this mechanism, we designed a sequential combination therapy and demonstrated that epigenetic activation of OCT2 by decitabine sensitizes RCC cells to oxaliplatin both in vitro and in xenografts. Our study highlights the potential of translating “omics” data into the development of targeted therapies.

来源: Science Translational Medicine 浏览次数:0

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