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Science:美科学家发表癌症治疗新研究进展

摘要 : 2016年8月10日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了美国德克萨斯大学西南医学中心W. Lee Kraus研究员发现了多聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)从前未知的作用:充当了基因活性和RNA加工的调控因子。

2016年8月10日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了美国德克萨斯大学西南医学中心W. Lee Kraus研究员发现了多聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)从前未知的作用:充当了基因活性和RNA加工的调控因子。

近年来,PARP抑制药物作为潜在的癌症疗法获得了极大的关注。2014年,FDA批准了第一个PARP抑制剂用于治疗某些卵巢癌,当前约有140项临床试验正在调查这些药物对不同癌症类型的影响。

Kraus博士说这有可能为思考PARP蛋白开辟一些新途径,这可能会促成一些治疗机会。到目前为止,大多数研究都只是在检测PARP抑制剂对DNA修复及维持基因组完整性方面的影响。

“人们往往认为PARP抑制剂只是通过阻断DNA修复来发挥作用——当这一重要的细胞功能受到抑制时会促进杀伤癌细胞。然而,我们的研究表明,PARPs还在基因调控和RNA合成中起关键作用,尽管基因调控和RNA合成不同于DNA修复,但当它们受到抑制或发生改变时也可以致命。”

研究人员首先开发出了一种创新的化学-遗传学检测方法监测了三种不同的PARP家族成员的酶活性,确定了这三种蛋白靶向和改变的蛋白。

Kraus说:“在我们开发出这一技术后,我们认识到了它在鉴别PARP靶标方面有多么强大,我们改变了这种方法的用途来检测整个基因组的ADP-核糖基化。”

研究人员将焦点放在了一种叫做负延伸因子(NELF)的蛋白质复合物上,NELF是PARP蛋白家族成员PARP-1的一个靶标。NELF参与了细胞控制基因活性的一个重要过程——转录调控。

Kraus博士说:“我们证实在乳腺癌细胞中PARP-1改变NELF,改变了一些基因开启和关闭的方式,这有可能改变了细胞的生物学。这是一种新联系。”Kraus说,研究小组的结果具有的治疗意义超越了癌症。

“PARPs还在炎症及心血管疾病中起重要作用,来自动物模型的一些有力证据将PARP抑制剂与改善两种疾病的结局联系在一起。通过发现PARPs生物学的一个新方面,我们扩展了对这些蛋白质功能的认识。我们的研究结果为超越DNA修复利用PARP抑制剂来治疗癌症和其他的疾病打开了新途径。”

原文链接:

Chemical genetic discovery of PARP targets reveals a role for PARP-1 in transcription elongation

原文摘要:

Poly[adenosine diphosphate (ADP)–ribose] polymerases (PARPs) are a family of enzymes that modulate diverse biological processes through covalent transfer of ADP-ribose from the oxidized form of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) onto substrate proteins. Here we report a robust NAD+ analog–sensitive approach for PARPs, which allows PARP-specific ADP-ribosylation of substrates that is suitable for subsequent copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition reactions. Using this approach, we mapped hundreds of sites of ADP-ribosylation for PARPs 1, 2, and 3 across the proteome, as well as thousands of PARP-1–mediated ADP-ribosylation sites across the genome. We found that PARP-1 ADP-ribosylates and inhibits negative elongation factor (NELF), a protein complex that regulates promoter-proximal pausing by RNA polymerase II (Pol II). Depletion or inhibition of PARP-1 or mutation of the ADP-ribosylation sites on NELF-E promotes Pol II pausing, providing a clear functional link between PARP-1, ADP-ribosylation, and NELF. This analog-sensitive approach should be broadly applicable across the PARP family and has the potential to illuminate the ADP-ribosylated proteome and the molecular mechanisms used by individual PARPs to mediate their responses to cellular signals.

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