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Sci Transl Med:中山大学颜光美研究组找到溶瘤病毒M1增效剂

摘要 : 2017年8月24日,国际顶尖学术期刊《Science》旗下《Science Translational Medicine》杂志上在线发表了中山大学中山医学院颜光美团队题为《靶向VCP增强溶瘤病毒M1的抗癌效应》研究论文,论文报道了颜光美团队在溶瘤病毒M1研究上取得的新进展。

2017年8月24日,国际顶尖学术期刊《Science》旗下《Science Translational Medicine》杂志上在线发表了中山大学中山医学院颜光美团队题为《靶向VCP增强溶瘤病毒M1的抗癌效应》研究论文,论文报道了颜光美团队在溶瘤病毒M1研究上取得的新进展。

此前颜光美课题组利用最接近人类的非人灵长类食蟹猴解答了溶瘤病毒抗癌领域备受关注的安全性问题。他们在食蟹猴上进行了18次溶瘤病毒M1的静脉注射,密切记录接受病毒注射的食蟹猴的日常行为表现、生化指标和重要器官的影像结果。数据表明,食蟹猴在接受溶瘤病毒M1的反复注射后,在观察的半年时间内没有出现任何不良临床反应,核磁共振检查也未发现任何器官出现损害。这个结果强烈提示,溶瘤病毒M1具有良好的安全性,为将来其在临床的应用提供了保障。

本次研究突破是鉴定获得了具有精准治疗生物标记物的溶瘤病毒M1增效剂。颜光美团队筛选了数百种临床抗肿瘤小分子化学药物,发现一类靶向内质网相关降解通路(ERAD)的小分子化合物能显著增强溶瘤病毒M1的抗肿瘤活性,增幅高达3600倍。课题组在小鼠的肝脏上注射人肝癌细胞建立了原位肝癌模型,且证实在此模型上应用低剂量的溶瘤病毒和增效剂能延长荷瘤小鼠的生存期一倍以上。此外,这种增效活性还在来源于临床肿瘤手术标本的离体培养组织上得到验证。在食蟹猴上,溶瘤病毒M1和ERAD抑制剂的联合应用也表现安全。实验结果提示,该治疗方案可应用于我国高发病率高死亡率且缺乏有效药物的肝癌,给难治的肝癌带来了新的希望。有意思的是,这种增效剂是否合适配合溶瘤病毒M1应用于病人,可以通过检测ERAD通路中一个叫作VCP的蛋白质来预测。具体来说,病人手术切除肿瘤组织上的VCP蛋白高表达提示该病人适合溶瘤病毒M1和ERAD抑制剂联合方案,如若低表达则代表该病人不适合接受联合方案。ERAD抑制剂这种增效的方式,颜教授团队称之为“精准增效”。可以形象地比喻溶瘤病毒M1为自动锁定肿瘤细胞的制导导弹,而ERAD抑制剂的加入如同在导弹上绑定了自带筛选功能的烈性炸药包,强强联手,效果不言自明。令人兴奋的是,在肝癌病人中,肿瘤组织高表达VCP是很常见的。

同时,今年较早的《美国国家科学院院报》发表团队《SMCs(第二线粒体激活因子类似物)增强溶瘤病毒M1的复制和旁细胞杀伤效应》论文,课题组发现了溶瘤病毒M1一种新的抗肿瘤方式:诱发肿瘤细胞杀灭周围其他肿瘤细胞。课题组发现第二线粒体激活因子类似物(SMCs),无论在细胞上、在荷瘤动物体内,还是在离体培养的肿瘤病人来源组织上,均具有增强溶瘤病毒M1抗肿瘤效应的作用。溶瘤病毒M1可以诱导肿瘤细胞释放具有细胞毒性的因子,进而杀伤这些细胞周围尚未感染溶瘤病毒M1的肿瘤细胞,而SMCs则能联合这些细胞因子,强化细胞因子的杀伤效应。这是一种非常有趣的现象,学术界称之为“旁观者效应”,意为处于感染细胞周围的旁观细胞遭受杀灭。现有的肿瘤细胞杀伤手段包括药物的直接杀伤和免疫细胞介导的杀伤,而这种SMCs和溶瘤病毒M1共同触发肿瘤细胞间的“自相残杀”,可以认为是一种杀灭肿瘤的全新的方式。如果试着从肿瘤细胞的角度来理解这种行为,可以发现肿瘤细胞在受到溶瘤病毒胁迫时似乎抱着一种“断臂求生”的心态释放信号,杀灭周围的细胞以保全远端的肿瘤细胞。

这系列重要成果为溶瘤病毒的临床应用奠定了有效性、安全性和可得性的坚实基础。

原文链接:

Targeting VCP enhances anticancer activity of oncolytic virus M1 in hepatocellular carcinoma

原文摘要:

oncolytic virotherapy is rapidly progressing through clinical evaluation. However, the therapeutic efficacy of oncolytic viruses in humans has been less than expected from preclinical studies. We describe an anticancer drug screen for compounds that enhance M1 oncolytic virus activity in hepatocellular carcinoma (HCC). An inhibitor of the valosin-containing protein (VCP) was identified as the top sensitizer, selectively increasing potency of the oncolytic virus up to 3600-fold. Further investigation revealed that VCP inhibitors cooperated with M1 virus–suppressed inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α)–X-box binding protein 1 (XBP1) pathway and triggered irresolvable endoplasmic reticulum (ER) stress, subsequently promoting robust apoptosis in HCC. We show that VCP inhibitor improved the oncolytic efficacy of M1 virus in several mouse models of HCC and primary HCC tissues. Finally, this combinatorial therapeutic strategy was well tolerated in nonhuman primates. Our study identifies combined VCP inhibition and oncolytic virus as a potential treatment for HCC and demonstrates promising therapeutic potential.

来源: Science Translational Medicine 浏览次数:0

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