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Sci Transl Med:厦门大学夏宁邵团队发现乙型流感广谱抗体

摘要 : 2017年10月18日,国际顶尖学术期刊《Science》旗下《Science Translational Medicine》杂志上在线发表了厦门大学生命科学学院夏宁邵教授团队题为“A multimechanistic antibody targeting receptor-binding sites potently cross-protects against influenza B viruses”的研究论文。

2017年10月18日,国际顶尖学术期刊《Science》旗下《Science Translational Medicine》杂志上在线发表了厦门大学生命科学学院夏宁邵教授团队题为“A multimechanistic antibody targeting receptor-binding sites potently cross-protects against influenza B viruses”的研究论文。研究报道了一个特异识别乙型流感病毒表面抗原血凝素(HA)受体结合区(RBS)高度保守性表位的广谱中和抗体C12G6,在体内外证实其广谱和高效的抗病毒活性,并揭示出HA蛋白头部区存在一种能够诱发机体产生多功能抗病毒抗体的广谱表位。该发现为研制能抵抗各种变异株的乙型流感特效治疗药物和通用疫苗带来新希望。博士研究生沈晨光、陈俊煜、李睿、王国松和硕士研究生张梦娅等为共同第一作者,陈毅歆副教授、夏宁邵教授为该研究论文的共同通讯作者。

流感长期危害人类健康,主要由甲型流感病毒和乙型流感病毒引起。仅1918年“西班牙流感”就在全球夺走了4000-5000万人的生命,超过了第一次世界大战的死亡总数。每年都会发生的季节性流感对社会和经济造成周而复始的危害,全球每年约有300-500万人因季节性流感患重症肺炎,其中25-50万人死亡。刚刚过去不久的香港夏季流感疫情造成当地300多人死亡,引发广泛社会担忧。与甲型流感的大规模传播不同,乙型流感不会引起全球大流行,但常年呈现季节性流行,其危害不弱于甲型流感。近年来的研究发现,每年乙型流感病毒的致病率、致死率和致重症率与甲型流感病毒相当,致死率甚至超过2009年暴发的新甲型H1N1流感病毒。

流感病毒HA是研制流感药物和流感疫苗的重要靶标,但HA具有高度变异性,如何在高变异HA中找到不变之处,即高度保守表位,是研制流感特效药物和广谱疫苗的关键。近年来国外报道的流感HA广谱中和单抗的识别位点均在较为保守的HA茎部区,而针对流感病毒与细胞受体结合部位的HA头部区尤其是RBS区,一直未能发现广谱中和抗体。夏宁邵教授团队通过探索多种免疫策略和筛选策略,成功筛选出一株广谱中和单抗12G6,识别一个位于HA头部RBS上的全新保守性表位。体外实验显示12G6人源化改造的C12G6抗体能高效中和1940-2016年间世界各地历年流行的代表三个遗传变异亚系的18个乙型流感病毒代表株对细胞的感染,并能保护小鼠致死性感染,治疗效果显著优于已报道的代表性抗体以及抗流感药物;C12G6与“达菲”联合用药具有明显的协同效果。此外,雪貂感染模型的预防和治疗效果进一步证实了C12G6作为抗体药物的治疗潜能。研究还显示该表位是病毒感染复制的关键表位,该位点的突变会造成病毒毒力显著下降。最后,研究揭示了C12G6通过五种不同的抗病毒作用机制(如图)发挥作用,提示其高效的抗病毒活性得益于多机制协同效应,这也是目前国内外第一次发现一个流感抗体能通过如此全面的抗病毒机制发挥作用。

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C12G6的抗病毒机制示意图

原文链接:

A multimechanistic antibody targeting the receptor binding site potently cross-protects against influenza B viruses

原文摘要:

Influenza B virus causes considerable disease burden worldwide annually, highlighting the limitations of current influenza vaccines and antiviral drugs. In recent years, broadly neutralizing antibodies (bnAbs) against hemagglutinin (HA) have emerged as a new approach for combating influenza. We describe the generation and characterization of a chimeric monoclonal antibody, C12G6, that cross-neutralizes representative viruses spanning the 76 years of influenza B antigenic evolution since 1940, including viruses belonging to the Yamagata, Victoria, and earlier lineages. Notably, C12G6 exhibits broad cross-lineage hemagglutination inhibition activity against influenza B viruses and has higher potency and breadth of neutralization when compared to four previously reported influenza B bnAbs. In vivo, C12G6 confers stronger cross-protection against Yamagata and Victoria lineages of influenza B viruses in mice and ferrets than other bnAbs or the anti-influenza drug oseltamivir and has an additive antiviral effect when administered in combination with oseltamivir. Epitope mapping indicated that C12G6 targets a conserved epitope that overlaps with the receptor binding site in the HA region of influenza B virus, indicating why it neutralizes virus so potently. Mechanistic analyses revealed that C12G6 inhibits influenza B viruses via multiple mechanisms, including preventing viral entry, egress, and HA-mediated membrane fusion and triggering antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and complement-dependent cytotoxicity responses. C12G6 is therefore a promising candidate for the development of prophylactics or therapeutics against influenza B infection and may inform the design of a truly universal influenza vaccine.

来源: Science Translational Medicine 浏览次数:0

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