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Science:法国科学家揭示战胜抗药结核菌新机制

摘要 : 2017年3月17日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了法国里尔感染与免疫中心Nicolas Blondiaux研究员题为“Reversion of antibiotic resistance inMycobacterium tuberculosis by spiroisoxazoline SMARt-420”的研究论文

 2017年3月17日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了法国里尔感染与免疫中心Nicolas Blondiaux研究员题为“Reversion of antibiotic resistance inMycobacterium tuberculosis by spiroisoxazoline SMARt-420”的研究论文,研究报道在发生抗药突变的结核菌株中,研究人员发现了一个次级通路,后者可被激活而令结核菌株恢复对药物的敏感性。耐药结核病例的增加对人类构成严重威胁;在2015年,大约有58万个耐药结核病例,致使约25万人死亡。目前对结核致病菌的治疗包括使用前体药物——如乙硫异烟胺,后者是由一个细菌酶激活的。乙硫异烟胺是由EthA酶特别激活的,但某些抗药结核菌在其ethA基因中发生了突变,令它们不再受到转变的乙硫异烟胺的毒性影响。基于先前在抗药菌株中增加EthA表达的研究,Nicolas Blondiaux等人怀疑,可能存在着产生EthA的另外通路。他们在这里发现了一种叫做SMARt-420的小分子,它能与一个二级基因相互作用,后者转而会刺激EthA的表达。该团队发现,SMARt-420 与乙硫异烟胺的组合能有效地治疗众多的抗药结核菌株。作者报告说,感染了一种耐药结核菌株达3个月后的小鼠在接受SMARt-420与乙硫异烟胺合并治疗后,与对照相比,其肺内细菌载量显著减少。

原文链接:

Reversion of antibiotic resistance inMycobacterium tuberculosis by spiroisoxazoline SMARt-420

原文摘要:

Antibiotic resistance is one of the biggest threats to human health globally. Alarmingly, multidrug-resistant and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis have now spread worldwide. Some key antituberculosis antibiotics are prodrugs, for which resistance mechanisms are mainly driven by mutations in the bacterial enzymatic pathway required for their bioactivation. We have developed drug-like molecules that activate a cryptic alternative bioactivation pathway of ethionamide in M. tuberculosis, circumventing the classic activation pathway in which resistance mutations have now been observed. The first-of-its-kind molecule, named SMARt-420 (Small Molecule Aborting Resistance), not only fully reverses ethionamide-acquired resistance and clears ethionamide-resistant infection in mice, it also increases the basal sensitivity of bacteria to ethionamide.

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