Science

植物&动物 | 生态&环境 | 大脑&行为 | 健康 | 技术 | 科学&政策 | 进化 | 古生物学 | 细胞 | 分子 | 基因&蛋白 | 遗传&发育 | 生物化学 | 生物物理 | 免疫 | 人物&事件 | 微生物学 |
当前位置: Science » 分子 » Sci Transl Med:基因治疗成功治愈遗传性耳聋

Sci Transl Med:基因治疗成功治愈遗传性耳聋

标签:AAV1病毒载体
摘要 : 哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员通过基因治疗,成功使遗传性耳聋的小鼠恢复了听力。这一成果发表在七月八日的Science Translational Medicine杂志上,为治疗基因突变引起的听力损失奠定了基础。

 哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员通过基因治疗,成功使遗传性耳聋的小鼠恢复了听力。这一成果发表在七月八日的Science Translational Medicine杂志上,为治疗基因突变引起的听力损失奠定了基础。

“我们的基因治疗还需要进一步优化,相信在不久的将来它就能用于临床试验,”哈佛医学院的副教授Jeffrey Holt说。

大约有七十多种基因在突变时会导致耳聋,TMC1就是其中之一。Holt等人此前阐明了TMC1和TMC2在听觉中起到的关键作用。他们发现,这两种蛋白在毛细胞的微绒毛上形成通道,当声波扶过微绒毛时这种通道就会打开。随后钙离子进入细胞生成电信号,电信号传递到大脑后形成听觉。

为了对TMC1突变进行基因治疗,研究人员构建了两类小鼠模型。他们通过完全删除TMC1基因,模拟了TMC1隐性突变的患者。两个拷贝的TMC1突变,会使患者在很小的时候(通常两岁左右)就出现严重的听力损失。

研究人员还建立了显性TMC1突变的疾病模型,贝多芬小鼠。显性TMC1突变不如隐性TMC1突变常见,其单拷贝突变会使患者从10-15岁开始逐渐变聋。

研究人员将正常基因和相应启动子(只在内耳的毛细胞中启动基因)插入腺相关病毒载体(AAV1),然后把携带基因的AAV1注射到小鼠的内耳。

研究显示,TMC1基因治疗成功恢复了毛细胞对声音的应答(生成可检测的电流),以及脑干听觉部分的活性。最重要的是,基因治疗使耳聋小鼠恢复了听觉。研究人员把小鼠放在盒子里,然后突然发出很大的声音。“TMC1突变小鼠原本只会坐在那儿,经过基因治疗后,它们就跟正常小鼠跳得一样高,”Holt说。

研究人员还发现,用正常TMC2进行基因治疗也能补偿功能性TMC1基因的缺失。TMC2基因治疗可以完全恢复隐性耳聋小鼠的听力,部分恢复显性耳聋小鼠的听力。

AAV1是一种比较安全的病毒载体,已经用于多种基因疗法并且进入了临床试验,涉及失明、心脏病、肌营养不良等疾病。研究人员希望通过进一步优化,在小鼠中实现更长时间的听力恢复,目前听力恢复时间可达两个月。他们计划在5-10年内展开TMC1基因治疗的临床试验。

推荐原文:Tmc gene therapy restores auditory function in deaf mice

Abstract:Genetic hearing loss accounts for up to 50% of prelingual deafness worldwide, yet there are no biologic treatments currently available. To investigate gene therapy as a potential biologic strategy for restoration of auditory function in patients with genetic hearing loss, we tested a gene augmentation approach in mouse models of genetic deafness. We focused on DFNB7/11 and DFNA36, which are autosomal recessive and dominant deafnesses, respectively, caused by mutations in transmembrane channel–like 1 (TMC1). Mice that carry targeted deletion of Tmc1 or a dominant Tmc1 point mutation, known as Beethoven, are good models for human DFNB7/11 and DFNA36. We screened several adeno-associated viral (AAV) serotypes and promoters and identified AAV2/1 and the chicken β-actin (Cba) promoter as an efficient combination for driving the expression of exogenous Tmc1 in inner hair cells in vivo. Exogenous Tmc1 or its closely related ortholog, Tmc2, were capable of restoring sensory transduction, auditory brainstem responses, and acoustic startle reflexes in otherwise deaf mice, suggesting that gene augmentation with Tmc1 or Tmc2 is well suited for further development as a strategy for restoration of auditory function in deaf patients who carry TMC1 mutations.

来源: Science Translational Medicine 浏览次数:25

我们欢迎生命科学领域研究成果、行业信息、翻译原创、实验技术、采访约稿。-->投稿

RSS订阅 | 生物帮 | 粤ICP备11050685号-3 ©2011-2014 生物帮 Science  All rights reserved.