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Science Advances:华盛顿大学研究人员发表密码子同义突变新成果

摘要 : 7月24日的Science Advances 杂志上美国华盛顿大学研究人员发表密码子研究重要成果: 在蛋白翻译过程中,mRNA读取中断并不常见,但一旦发生就会带来严重的后果。近期一组研究人员发现这种出错的成因之一就在于mRNA本身,尤其是mRNA序列中出现连续的多个腺苷A的时候。

7月24日的Science Advances 杂志上美国华盛顿大学研究人员发表密码子研究重要成果: 在蛋白翻译过程中,mRNA读取中断并不常见,但一旦发生就会带来严重的后果。近期一组研究人员发现这种出错的成因之一就在于mRNA本身,尤其是mRNA序列中出现连续的多个腺苷A的时候。

核糖体是蛋白翻译机器,能通过读取mRNA中的密码子序列,翻译成氨基酸链,但有时这个重要的元件也会停摆,导致mRNA与未完成的蛋白被降解。影响核糖体运行的原因有很多,比如mRNA序列突变,或者RNA错误折叠引发错误的二级结构。然而如果核糖体遇到了包含多个重复氨基酸的mRNA的时候也会出现中止停顿,如精氨酸arginines和赖氨酸lysines,或者翻译过程错过了终止密码子和遇到poly(A) 尾巴。

poly(A)是一种保护mRNAs的非编码序列,之前不少科学家都观察到了poly(A)处核糖体停顿的现象,但多认为是编码氨基酸出错,而最新这项研究则指出,这个问题也许并非如此。

“这确实是一个RNA序列,而不是蛋白序列的问题,而这项偶然发现解释了这个美丽的误解,”马里兰大学细胞和分子遗传学家 Jonathan Dinman (未参与该项工作)说。

之前的理论认为碱性氨基酸正电荷组合在一起,导致负电荷的核糖体退出翻译,“它们卡住了”,Dinman解释道。

而来自约翰霍普金斯大学医学院等处的Rachel Green等人则发现了一个奇怪的现象:细菌核糖体在遇到赖氨酸密码子为AAA时,要比是AAG时更容易停顿。

“这实在令人费解……而且说实话,我们没有想到这个结果,”Green实验室前博士后Sergej Djuranovic(现为华盛顿大学助理教授)说,“没有人了解mRNA序列(密码子)之间的差异对于氨基酸来说具有什么区别。”

Djuranovic研究组发现一些特定核苷酸会影响最终结果,在人类细胞中,研究人员发现出现AAA密码子的报告基因,最后翻译得到的蛋白会大幅减少,mRNA的稳定性也比包含AAG密码子的mRNA更差。而且他们还指出,包含多个精氨酸(AGG或CGA密码子编码的碱性氨基酸)的mRNA并不会出现蛋白产量降低和mRNA稳定性下降的问题。

针对脊椎动物基因组的生物信息学分析表明,出现三个赖氨酸的基因,其编码密码子为AAA的几率非常小,这表明在进化过程中,poly(A) 序列是一种被放弃的选择。

这项研究还表明,多个赖氨酸序列中的沉默突变(密码子序列改变,而不是氨基酸改变)可能并没有完全沉默,事实上这一研究组发现实际人体基因中的多赖氨酸序列,从AAG密码子突变为AAA密码子会导致蛋白表达量和mRNA稳定性下降,而从AAA密码子突变为AAG密码子则相反。

“人们常常认为同义突变并不会造成什么有害后果,”Djuranovic说,“但我们这项发现指出如果你突变了这些密码子,就会导致基因负调控。”

原文标题:Translational control by lysine-encoding A-rich sequences

原文摘要:Regulation of gene expression involves a wide array of cellular mechanisms that control the abundance of the RNA or protein products of that gene. We describe a gene regulatory mechanism that is based on polyadenylate [poly(A)] tracks that stall the translation apparatus. We show that creating longer or shorter runs of adenosine nucleotides, without changes in the amino acid sequence, alters the protein output and the stability of mRNA. Sometimes, these changes result in the production of an alternative “frameshifted” protein product. These observations are corroborated using reporter constructs and in the context of recombinant gene sequences. about 2% of genes in the human genome may be subject to this uncharacterized yet fundamental form of gene regulation. The potential pool of regulated genes encodes many proteins involved in nucleic acid binding. We hypothesize that the genes we identify are part of a large network whose expression is fine-tuned by poly(A) tracks, and we provide a mechanism through which synonymous mutations may influence gene expression in pathological states.

来源: Science Advances 浏览次数:0

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