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Sci Transl Med:非编码RNA成为心脏病新药物标靶吗?

摘要 : 2月17日, 国际权威学术期刊《Science》杂志子刊 《Science Translational Medicine》在线发表德国汉诺威医学院Janika Viereck研究员的一项新的研究,研究发现了一类能使小鼠发生心力衰竭的非编码RNA,它可能会成为心脏病的一种治疗标靶。

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心肌的异常肥大(被称作心肌肥大)会导致心力衰竭。一项新的研究查明一种叫做Chast的长链非编码RNA(它在小鼠中会驱使心脏肥大)或是一种对该疾病的治疗标靶。

2月17日, 国际权威学术期刊《Science》杂志子刊 《Science Translational Medicine》在线发表德国汉诺威医学院Janika Viereck研究员的一项新的研究,研究发现了一类能使小鼠发生心力衰竭的非编码RNA,它可能会成为心脏病的一种治疗标靶。人类基因组中只有1.5%的基因会编码蛋白质,而其余的基因会维持在非转录状态或转变成非编码RNAs,后者指的是那些不会编码蛋白质的RNA分子。这些分子在人类基因组世界中基本上还是一个未知的领域,尤其是其与疾病的关系。Janika Viereck和同事发现了一种长链非编码RNA(lncRNA),他们称其为Chast,这是心肌肥厚相关转录物的缩略表达;Chast或能促使心脏肥大。这种情况会引起心肌异常肥大,后者常会导致心脏衰竭和死亡。研究人员发现,在罹患心衰小鼠的心肌细胞中,Chast会被特异性地上调。在培养的心肌细胞中,过度表达Chast会触发其肥厚性增长,而令其沉默则会减少其异常生长。与正常人的心脏相比,主动脉瓣狭窄病人的肥厚心脏组织会高度表达其人型同源物——CHAST。试验提示,lncRNA或能通过阻断心肌细胞的自体吞噬(即正常降解)而驱动该疾病的发展。用一种以Chast为标靶的被称作反义寡核苷酸的抑制剂对小鼠进行治疗可同时防治心脏肥大并改善心脏功能。总之,这些发现为研发CHAST和其它lncRNAs抑制物以治疗心衰病人做好了准备。

原文链接:

Long noncoding RNA Chast promotes cardiac remodeling

原文摘要:

Recent studies highlighted long noncoding RNAs (lncRNAs) to play an important role in cardiac development. However, understanding of lncRNAs in cardiac diseases is still limited. Global lncRNA expression profiling indicated that several lncRNA transcripts are deregulated during pressure overload–induced cardiac hypertrophy in mice. Using stringent selecion criteria, we identified Chast (cardiac hypertrophy–associated transcript) as a potential lncRNA candidate that influences cardiomyocyte hypertrophy. Cell fractionation experiments indicated that Chast is specifically up-regulated in cardiomyocytes in vivo in transverse aortic constriction (TAC)–operated mice. In accordance, CHAST homolog in humans was significantly up-regulated in hypertrophic heart tissue from aortic stenosis patients and in human embryonic stem cell–derived cardiomyocytes upon hypertrophic stimuli. Viral-based overexpression of Chast was sufficient to induce cardiomyocyte hypertrophy in vitro and in vivo. GapmeR-mediated silencing of Chast both prevented and attenuated TAC-induced pathological cardiac remodeling with no early signs on toxicological side effects. Mechanistically, Chast negatively regulated Pleckstrin homology domain–containing protein family M member 1 (opposite strand of Chast), impeding cardiomyocyte autophagy and driving hypertrophy. These results indicate that Chast can be a potential target to prevent cardiac remodeling and highlight a general role of lncRNAs in heart diseases.

来源: Science Translational Medicine 浏览次数:0

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