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小分子药物是如何发挥作用的

我们都知道,人体内分子间的生化作用导致了人体生命活动,但是分子的生化活动又是如何产生的呢?生化作用都发生在人体的基础构造----细胞上,其中酶和受体是细胞生化活动的中心,当然大部分的药物都是通过影响酶或受体功能而发挥作用。其中酶主要起催化作用,揭过不谈;本文笔者主要谈谈受体是如何发挥作用的。

药物的作用机制(MOA)是在生化基础上与身体相互作用的特定模式,这产生药物的药理作用。从事新药研发的团队通过使用高通量筛选(HTS)来测试分子库,以便他们能够分离那些具有他们正在寻找的MOA。这是通过将分子通过若干生理过程的测试,如离子通道、转运体、酶和受体来确定的。这些是小分子测试药物通常相互作用的位点。

小分子的作用

小分子药物最常见的作用机制是通过与细胞表面、细胞核或细胞质中受体结合发挥作用。受体是一种大分子,负责激活细胞间或细胞内的化学信号。与受体结合的分子称为配体。

配体通过多种途径与受体发生作用:

1. 完全激动剂,当它以高亲和力并全效与受体结合时,产生最高可能的反应或最大效果;

2. 部分激动剂,当它以高亲和力但部分有效性与受体结合时,即使小分子浓度高到足以使所有受体被配体占据,也会产生短于最大值的响应;

3. 反向激动剂是一种具有高亲和力但具有抑制作用的配体,导致与完全激动剂结合所产生的效果相反的效果;

4. 拮抗剂也是一种配体,它阻止任何效果在受体上起作用。

小分子药物如何影响受体取决于它的亲和力和功效,正如上面的定义所描述的,这些性质又由化学结构决定。

有时,一个化合物由两种分子组成,称为对映体,即它们具有相同的化学结构,但彼此是镜像。这些分子也被称为立体异构体,重要的是它们在生物活性上表现出差异。一些这类分子具有手性,如甘油醛或氨基酸丙氨酸。

其中最著名的例子就是反应停:一种这样的手性药物在20世纪60年代被用来治疗孕妇的晨吐。它导致了大规模的流产以及严重的先天畸形。结果发现,该药的一个对映体负责减少恶心的作用,而另一个造成致畸性。因此,手性成为药物发现和发展过程的一个非常重要的部分,部分原因要归功于这一发现。从1992年起,美国食品和药物管理局(FDA)已经发布了针对手性分子特有的药物问题的指导方针,包括关于适当制造工艺、产品稳定性、药代动力学测试和定量评估的规定。它规定,手性药物的组成必须在进行药理学、毒理学或临床试验之前提出。

药物如何与受体相互作用

有几种不同类型的化学相互作用,如:

1. 静电,包括离子和氢键以及范德华力,这是最常见的类型。

2. 疏水性与药物溶解在脂肪中的作用一样。

3. 某些类型的药物在α-肾上腺素能受体上共价,这是最不常见的类型。

4. 立体特异性,如超过一半的现有药物发生的,这些药物是立体异构体,并且与这种特异性和受体相互作用。

总结

从事新药研发的团队需要评估小分子的MOA,或者从感兴趣的特定MOA开始并继续寻找匹配的分子。手性总是需要仔细权衡的因素,必须进行测定以确保对映体具有已知的性质。大多数已获得批准的新药是单手性对映体或无手性的产物。小分子药物通过各种方法作用于受体,以激活或抑制它。

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