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Sci Transl Med:厦大周大旺和邓贤明教授团队等发现促进组织再生和修复的重要小分子药物

摘要 : 2016年8月17日,国际顶尖学术期刊《Science》旗下《 Science Translational Medicine》杂志上在线发表了厦门大学生命科学学院周大旺教授与邓贤明教授研究组和北京大学基础医学院云彩红教授题为“Pharmacological targeting of kinases MST1 and MST2 augments tissue repair and regeneration”的研究论文

 2016年8月17日,国际顶尖学术期刊《Science》旗下《 Science Translational Medicine》杂志上在线发表了厦门大学生命科学学院周大旺教授与邓贤明教授研究组和北京大学基础医学院云彩红教授题为“Pharmacological targeting of kinases MST1 and MST2 augments tissue repair and regeneration”的研究论文,发现了促进组织再生和修复的重要小分子药物。研究当选当期《Science Translational Medicine》封面文章。博士研究生樊福钦、何志祥、孔璐璐、陈青花、张世浩、叶金金以及袁权副教授和陈兰芬教授为论文共同第一作者,厦大周大旺教授、邓贤明教授和北大云彩红教授为通讯作者。

疾病和意外事故引起的组织损伤在生活中频频发生,促进组织再生与修复的药物具有重大临床需求。研究表明,Hippo信号通路在调节组织成体干细胞的分化和增殖,调控器官再生与尺寸大小具有重要作用。Hippo信号通路中的关键蛋白激酶Mst1/2的基因缺失将导致包括肝脏在内的多个组织持续再生,器官尺寸急剧增大,若不干预,组织过度增生最终会导致癌症的产生。因此,寻找抑制MST1/2激酶活性的可控可逆的化学小分子药物成为再生医学领域的热点。本项研究成果表明,靶向Mst1/2蛋白激酶的小分子抑制剂(XMU-MP-1)可有效促进肝脏和肠道的修复与再生。新发现的MST1/2小分子抑制剂(XMU-MP-1)不仅在蛋白和细胞水平取得了显著活性,而且在肝叶片切除、泰诺引起的急性肝损伤、胆管结扎、葡聚糖硫酸钠诱导的肠炎和促进人肝细胞再生等多个小鼠体内组织损伤模型中也取得了优异的体内治疗效果。该工作是首例对Hippo激酶MST1/2抑制剂进行的系统体内药效评价,揭示了激酶MST1/2可望作为促进组织再生和修复的药物靶标,并为靶向MST1/2的再生药物开发提供了先导化合物。

周大旺教授研究团队长期从事Hippo通路研究,通过基因敲除、敲入或转基因手段发现Hippo通路在组织稳态维持中的重要作用。邓贤明教授研究团队长期从事靶向蛋白激酶的小分子药物研究。他们自2011年回国以来密切合作,周大旺教授团队主要负责小分子药物的分子机制研究和体内药效评价,邓贤明教授团队主要负责激酶抑制剂的设计和优化,形成了优势互补的学科交叉团队,并得到北京大学基础医学院云彩红教授团队在结构药理学方面的大力支持。本项研究开启了激酶靶向药物在促进组织再生和修复治疗领域的新探索,并得到部分制药公司的高度关注,相关合作事宜正在接洽。

F1.medium (16)

原文链接:

Pharmacological targeting of kinases MST1 and MST2 augments tissue repair and regeneration

原文摘要:

Tissue repair and regenerative medicine address the important medical needs to replac damaged tissue with functional tissue. Most regenerative medicine strategies have focused on delivering biomaterials and cells, yet there is the untapped potential for drug-induced regeneration with good specificity and safety profiles. The Hippo pathway is a key regulator of organ size and regeneration by inhibiting cell proliferation and promoting apoptosis. Kinases MST1 and MST2 (MST1/2), the mammalian Hippo orthologs, are central components of this pathway and are, therefore, strong target candidates for pharmacologically induced tissue regeneration. We report the discovery of a reversible and selective MST1/2 inhibitor, 4-((5,10-dimethyl-6-oxo-6,10-dihydro-5H-pyrimido[5,4-b]thieno[3,2-e][1,4]diazepin-2-yl)amino)benzenesulfonamide (XMU-MP-1), using an enzyme-linked immunosorbent assay–based high-throughput biochemical assay. The cocrystal structure and the structure-activity relationship confirmed that XMU-MP-1 is on-target to MST1/2. XMU-MP-1 blocked MST1/2 kinase activities, thereby activating the downstream effector Yes-associated protein and promoting cell growth. XMU-MP-1 displayed excellent in vivo pharmacokinetics and was able to augment mouse intestinal repair, as well as liver repair and regeneration, in both acute and chronic liver injury mouse models at a dose of 1 to 3 mg/kg via intraperitoneal injection. XMU-MP-1 treatment exhibited substantially greater repopulation rate of human hepatocytes in the Fah-deficient mouse model than in the vehicle-treated control, indicating that XMU-MP-1 treatment might facilitate human liver regeneration. Thus, the pharmacological modulation of MST1/2 kinase activities provides a novel approach to potentiate tissue repair and regeneration, with XMU-MP-1 as the first lead for the development of targeted regenerative therapeutics.

来源: Science Translational Medicine 浏览次数:0

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