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谷氨酰胺代谢影响T细胞信号传导和功能

范德比尔特研究人员发现,细胞营养谷氨酰胺启动了一种促进某些免疫系统T细胞功能并抑制其他功能的代谢信号通路。他们表明,抑制谷氨酰胺代谢的药物 - 目前作为抗癌药物在临床试验中 - 也可用于治疗炎症和自身免疫疾病。这项研究于本周在线发表在Cell杂志上,也提出了使用这种药物来增强癌症免疫疗法的策略。

Jeffrey Rathmell,博士,Cornelius Vanderbilt免疫生物学教授和他的同事们一直致力于研究细胞如何将其营养和新陈代谢与其功能结合起来。他们之前证明了细胞燃料葡萄糖对驱动炎症和消除病原体的T细胞的活化和功能的重要性。在目前的工作中,他们将注意力转向另一种主要燃料:谷氨酰胺,主要在癌细胞代谢的背景下进行研究。一些公司正在开发抑制谷氨酰胺代谢的药物,以减少癌细胞的生长和增殖。

研究人员预计,抑制谷氨酰胺代谢 - 如阻断葡萄糖代谢 - 将阻止T细胞活化和功能。他们使用一种抑制谷氨酰胺代谢第一步的药物,一种叫做谷氨酰胺酶的酶。他们还研究了谷氨酰胺酶基因的靶向遗传缺失的小鼠。

研究人员惊讶地发现某些T细胞 - 那些介导抗病毒和抗癌反应的细胞 - 在没有谷氨酰胺酶活性的情况下表现更好。参与炎症和自身免疫疾病的其他T细胞表现更差。“我们很感兴趣,一种代谢紊乱可能对T细胞亚群的功能产生非常不同的影响,”领导这项研究的研究生Marc Johnson说。

研究结果与癌细胞中谷氨酰胺代谢的研究相吻合,Rathmell说,他也是病理学,微生物学和免疫学教授。

“这种化合物(抑制谷氨酰胺酶)在某些肿瘤中有效,在其他肿瘤中不起作用.Marc发现的是T细胞是相同的:一些T细胞需要这种途径,有些则不需要,”Rathmell说。“如果我们阻断该途径,那么自身免疫性T细胞效果不佳,但抗癌T细胞效果更好。”研究人员在过敏性哮喘,炎症性肠病和慢性移植物抗宿主病的小鼠模型中证实了消除谷氨酰胺酶活性以防止炎症和疾病。

“谷氨酰胺酶抑制剂具有显着的安全性,我们认为它可能会在各种炎症和自身免疫性疾病中被重新利用,”Rathmell说。为了检查抑制谷氨酰胺酶对介导抗癌反应的T细胞的影响,研究人员在CAR(嵌合抗原受体)T细胞疗法的小鼠模型中使用该药物。CAR T细胞是致癌的T细胞,经过基因工程识别特异性癌细胞。在小鼠模型中,研究人员发现用谷氨酰胺酶抑制剂治疗可以改善CAR T细胞功能,但随着时间的推移,功能增强。较短的接触抑制剂可改善CAR T细胞功能,T细胞持续较长时间。

“CAR T细胞治疗的一个问题是工程细胞的存活,”约翰逊说。“我们认为用谷氨酰胺酶抑制剂短期治疗可能会改善CAR T细胞的持久性。”Rathmell说,这项研究结果对目前谷氨酰胺酶抑制剂与称为检查点抑制剂的免疫疗法的临床试验有关。

“我们的数据表明,如果您在短时间内服用谷氨酰胺酶抑制剂然后将其除去,那么药物组合可能效果最佳。”研究人员正在测试癌症小鼠模型中的各种给药方案。研究人员还探讨了谷氨酰胺酶抑制引起的机制变化,并证明谷氨酰胺代谢途径 - 通常被认为仅产生能量 - 与细胞信号传导和基因表达紧密结合。

“通过改变这种代谢酶,我们正在影响一种直接改变染色质和基因可及性和基因表达的下游代谢物,”Rathmell说。“作为一个概念,代谢途径是信号传导途径的观点相对较新。”

该研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的资助(HL136664,DK105550,CA217987,CA193256,CA001423)。Calithera Biosciences提供了一些用于体外研究的谷氨酰胺酶抑制剂。

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