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VEGAS技术可以带来新的科学工具和治疗方法

北卡罗来纳大学医学院的科学家们创造了一种强大的新“定向进化”技术,用于快速开发科学工具和许多疾病的新疗法。

科学家们在Cell中报道了他们的突破,他们通过演化几种蛋白质来执行精确的新任务,每次都在几天内完成这项任务。现有的定向进化方法更费力且耗时,并且通常应用于细菌细胞,这限制了该技术用于进化用于人细胞的蛋白质的有用性。

定向进化本质上是一种人为的,加速的进化过程。我们的想法是将进化过程集中在单个DNA序列上,以使其执行特定任务。原则上,可以使用定向进化来制备有效抑制疾病并且几乎没有或没有副作用的新疗法。关于定向进化的最初开创性科学工作获得了2018年诺贝尔化学奖。

“我们开发的是哺乳动物细胞定向进化最强大的系统,”该研究的主要作者Justin English博士说,他是北卡罗莱纳大学医学院药理学系的博士后研究员。

“科学界长期以来一直需要这样的工具”,研究高级作者,医学博士,医学博士,北卡罗来纳大学医学院药理学系Michael Hooker杰出教授。“我们相信我们的技术将加速研究,并最终为患有许多疾病的人们提供更好的治疗方法,我们需要更好的治疗方法。”

定向进化的广义概念并不新鲜。几个世纪以来,研究人员一直在应用它来选择和培育具有所需特征的动植物变种,例如具有较大果实的作物品种。近几十年来,生物学家也在实验室中使用分子水平的定向进化,例如,通过随机突变基因直到出现具有所需特性的变体。但总的来说,生物分子的定向进化方法难以使用,并且在其应用中受到限制。

罗斯,英国和同事开发的新方法相对快速,简单,通用。它使用辛德毕斯病毒作为待修饰基因的载体。具有遗传货物的病毒可以感染培养皿中的细胞并且非常快速地突变。研究人员设定条件,使茁壮成长的唯一突变基因是编码能够在细胞内完成所需功能的蛋白质,如激活某种受体,或转换某些基因。因为该系统在哺乳动物细胞中起作用,所以它可用于进化新的人类,小鼠或其他哺乳动物蛋白质,这些蛋白质将是繁琐的或不可能用传统的基于细菌细胞的方法产生的。

英国和他的同事称新系统为“VEGAS”,用于遗传驱动序列的病毒进化。在最初的演示中,罗斯的实验室修改了一种叫做四环素反式激活因子(tTA)的蛋白质,它可以作为激活基因的开关,是生物学实验中使用的标准工具。如果遇到抗生素四环素或密切相关的强力霉素,tTA通常会停止工作,但是研究人员进化出了一个新版本,其中包含22个突变,即使非常高水平的强力霉素,tTA也可以继续工作。这个过程只用了七天。

“为了了解效率如何,考虑先前报道的应用于四环素反式激活因子的哺乳动物定向进化方法需要四个月才能产生两种突变,这些突变仅对强力霉素产生部分不敏感,”英国人说。

科学家接下来将VEGAS应用于一种称为G蛋白偶联受体(GPCR)的常见细胞受体。人体细胞上有数百种不同的GPCR,许多是现代药物治疗多种疾病的目标。确切地说,当GPCR从非活动状态切换到活动状态时,如何改变形状对于试图创建更精确治疗的研究人员来说非常有意义。英国及其同事使用VEGAS快速改变一个名为MRGPRX2的小型GPCR,以使其保持始终处于活动状态。

“鉴定在这种快速进化过程中发生的突变有助于我们首次了解受体蛋白中的关键区域是否参与向活跃状态的转变,”英语说。

在最后的演示中,该团队展示了VEGAS更有可能更直接地指导药物开发。他们使用VEGAS快速进化称为纳米体的小生物分子,这些生物分子可以激活不同的GPCR - 包括血清素和多巴胺受体,这些受体存在于脑细胞中,是许多精神病药物的目标。

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