匹兹堡大学医学院的研究人员是第一个在实验室中种植转基因微型人类肝脏的人，以模拟人类肝脏疾病进展和测试疗法。

在今天发表在Cell Metabolism上的概念验证论文中，Pitt研究人员记录了他们如何将基因工程人体细胞转化为模拟非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的功能性3D肝组织- 这是一种涉及肝脏脂肪堆积的疾病。 ，这可能导致肝硬化甚至肝功能衰竭。随着美国肥胖率的攀升，NAFLD迅速成为慢性肝病的主要原因。

这是我们第一次在实验室中使用干细胞制造具有疾病的基因工程人类小型肝脏。“

这不仅对于了解导致疾病的原因及其进展的重要性，而且对于测试疗法也很重要。尽管在小鼠中有很好的结果，但在临床试验中药物失败是很常见的。

例如，作用于通常与NAFLD相关的SIRT1蛋白的药物白藜芦醇在小鼠模型中是有效的，但在人临床试验中失败。

“老鼠不是人类，”索托 - 古铁雷斯说。“我们天生就有某些突变，多态性，这会使我们容易患某些疾病，但是你无法在小鼠中研究多态性，所以制作一个迷你定制的人肝脏是有利的。”

首先，研究人员对正常的人类皮肤细胞进行基因工程改造，以表达一种可以摧毁SIRT1基因的化学激活开关。然后，他们将细胞重新编程回干细胞状态并将其转化为肝细胞。之后，他们将基因工程人肝细胞接种到剥去自身细胞的大鼠肝脏中，在那里它们发育成功能性3D小肝脏，具有血管和正常器官的其他结构特征。

一旦小型肝脏成熟，研究人员就打开基因开关来抑制SIRT1基因，生物工程小肝脏开始模仿脂肪肝患者组织中观察到的代谢功能障碍。这种结构是将小肝脏与“类器官”培养物区分开来的一部分 - 微小的细胞球自组装以复制简化的器官功能 - 虽然迷你肝脏缺乏正常肝脏所具有的代谢功能的独特区域。

但就像临床试验一样，白藜芦醇在实验室培养的肝脏中也没有效果。

Soto-Gutierrez解释说，关键是白藜芦醇可以增强SIRT1蛋白的活性，而不是SIRT1基因的活性。如果SIRT1基因表达被抑制 - ;就像它在他的生物工程肝脏，也许也是NAFLD患者 - ;没有任何蛋白质作用，所以药物将不起作用。它的目标是错误的步骤。

“这是一种只能通过研究功能性人体组织的洞察力，”索托 - 古铁雷斯说。

基因工程，实验室培养的小型肝脏为疾病进展的各个阶段的药物提供了现成可靠的试验台。

Soto-Gutierrez补充说：“这些迷你肝脏不能很快用于移植等临床应用，但我想在未来我们可以制造人类肝脏，你可以在这里订购你想要的功能，甚至增强功能。”