对于许多黑色素瘤患者，使用一类称为检查点抑制剂的免疫疗法药物治疗后肿瘤缩小，尽管进行了持续治疗，他们的肿瘤最终仍会长大。一项新的研究已经确定了可能导致这些患者中至少一些患者获得这种治疗耐药性的遗传机制。

研究人员在三名晚期黑色素瘤患者的肿瘤中发现了突变，这些突变使肿瘤对免疫检查点抑制剂派姆单抗(Keytruda®)产生抗性。具体而言，突变使肿瘤避免了免疫细胞的识别和攻击。

NCI癌症研究中心泌尿生殖系统恶性肿瘤科主任James Gulley博士说，该结果具有“重大意义”，因为现在已经将检查点抑制剂用于治疗多种癌症。

研究作者写道，了解肿瘤如何获得对检查点抑制剂的耐药性至关重要，这可能有助于指导可能抵消耐药性的靶向疗法的发展。

免疫检查站

免疫系统包括几种所谓的检查点蛋白，可以阻止免疫应答变得过强。例如，T细胞上的蛋白质PD-1与其他细胞上的蛋白质PD-L1或PD-L2的结合抑制了免疫应答。癌细胞和肿瘤周围环境中的细胞有时会表达PD-L1，从而阻止免疫攻击。

几种免疫检查点抑制剂可靶向PD-1或PD-L1，阻止它们结合，从而使免疫系统攻击肿瘤细胞。PD-1和PD-L1抑制剂已获得美国食品药品管理局(FDA)的批准，可用于治疗多种癌症。派姆单抗是一种PD-1抑制剂，已被批准用于治疗某些晚期黑色素瘤和晚期肺癌的患者。

尽管用PD-1抑制剂治疗可导致约三分之一的晚期黑色素瘤患者肿瘤缩小(或完全消失)，但尽管对这些患者中的四分之一进行了持续治疗，肿瘤仍会复发(或复发)。

为了研究对PD-1抑制剂的抗药性如何产生，加州大学洛杉矶分校强森综合癌症中心的安东尼奥·里巴斯医学博士及其同事对最初对派姆单抗有反应的四名转移性黑素瘤患者的肿瘤DNA进行了测序。治疗1至2年后复发。对于每位患者，他们比较了治疗前和复发后进行的肿瘤活检的突变，以鉴定治疗后获得的改变，这些改变可能有助于治疗抵抗力。

该研究的第一作者，医学博士–杰西·扎雷茨基(Jesse Zaretsky)解释说，在所有四名患者中，两次活检中都发现了超过90%的突变，这使得研究团队能够专注于复发性肿瘤特有的少数突变。 D.UCLA-Caltech医学科学家培训计划的学生。

抵抗机制

免疫检查点抑制剂会“释放”免疫系统的刹车，使T细胞变得活跃并分泌一种称为干扰素γ的细胞因子。干扰素γ通过需要JAK蛋白的信号传导途径抑制癌细胞的生长。

在所研究的四名患者中，有两名在其复发性肿瘤中的JAK1或JAK2(编码JAK蛋白的基因)突变。在这两种情况下，突变均产生缩短的非功能蛋白。

研究人员利用获得了JAK2突变的患者的细胞系，发现突变的JAK2蛋白破坏了干扰素γ信号传导途径。这些细胞还降低了基因表达，这些基因的产物允许T细胞识别并消除癌细胞。

作者还发现，γ干扰素不能抑制缺乏JAK1或JAK2的JAK2突变肿瘤来源的细胞或黑色素瘤细胞系的生长。

Gulley博士说：“这可能不是唯一的抗药性机制，但这是我们如何克服对检查点抑制剂的抗药性的另一难题。”

对第三例患者的活组织检查的遗传分析显示，该复发性肿瘤中B2M基因发生突变.B2M帮助细胞在细胞表面表达蛋白质，免疫细胞可利用该蛋白质识别并消除癌细胞。Zaretsky解释说，在其他研究中已显示获得性B2M突变可增强肿瘤对免疫疗法的抵抗力，这些新发现似乎证实了较早的研究。

因此，研究人员得出结论，JAK1，JAK2和B2M中的突变通过允许肿瘤细胞避免免疫细胞的识别和攻击而增强了对派姆单抗的耐药性。

研究人员没有在第四位患者中发现任何与PD-1抑制剂耐药相关的遗传异常，这表明复发的肿瘤可能是通过非遗传机制获得了耐药。Zaretsky说：“案例四是一个真正的谜。”