一组生物医学科学家已经鉴定出一种分子，该分子靶向一种基因，该基因在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的快速发展中起着至关重要的作用，有时也称为Lou Gehrig病，这种神经退行性疾病会影响运动神经元，即神经元。将神经系统连接到身体随意肌肉的大脑和脊髓。

这项针对ALS小鼠模型的研究旨在阻断该基因，从而为开发新型疗法以延缓ALS以及其他人类疾病的进展提供了重要的垫脚石。

具体来说，由加州大学河滨分校医学院生物医学科学教授毛里齐奥·佩莱基亚(Maurizio Pellecchia)领导的研究小组在《细胞化学生物学》杂志上报道了123C4的设计，该分子是实验室开发的针对EphA4的分子受体，一种在动物模型和人类中有效延缓ALS进程的基因。

重要的是，EphA4的表达不仅与运动神经元疾病的进展有关，而且与其他情况有关，包括血液异常凝结，脊髓和脑损伤，阿尔茨海默氏病以及胃癌和胰腺癌。

“评估EphA4对这些疾病的治疗价值的研究由于缺乏合适的药理性EphA4抑制剂而受到阻碍，”佩莱基亚说，他是丹尼尔·海斯(Daniel Hays)赋予癌症研究主席的职务，并且是癌症研究中心的负责人。分子和转化医学。“尽管仍需充分了解负责123C4药物疗效的确切机制，但我们相信123C4或其衍生物可在临床前研究以及人类临床试验中广泛应用，以治疗123C4。 ALS和其他潜在的人类疾病。”

“漫长而艰难的旅程”

佩莱基亚说，只有最近对受该疾病影响的人类以及ALS动物模型进行的遗传研究清楚表明，EphA4受体可能是延缓运动神经元死亡进程的合适药物靶标。

他说：“在这项当前工作之前，还没有报道过在ALS动物模型中显示出有效功效的真正的EphA4靶向剂。”“获得123C4经历了漫长而艰难的旅程。”

为了获得该分子，佩莱基亚实验室使用了最近开发的一种方法，该方法结合了基于核磁共振波谱学的组合化学和生物物理方法，并测试了超过100,000种可能的候选物。该研究还涉及多种其他复杂技术和方法的组合，从药物化学到细胞生物学和成像，再到体内药理学，以及使用ALS转基因小鼠模型的功效研究。

Pellecchia说：“我的实验室一直对开发靶向蛋白质-蛋白质相互作用并将其应用于相关药物靶标的方法有着长期的兴趣。”“但是，针对EphA4尤其具有挑战性。但是，它与ALS的进展协会激励着我们更加努力在这一领域在过去几年。”

他指出，大多数研究表明，在ALS的转基因动物模型降低EphA4的水平基因导致生存时间延长。因此，凭直觉可以想象，用药物阻断EphA4具有相同的作用。

Pellecchia说：“独立的123C4可以增加ALS小鼠模型的存活率，但它是EphA4激动剂而不是拮抗剂。”他继续解释说，激动剂是一种刺激化学作用的物质，而拮抗剂则可以阻止这种作用。“我们表明123C4与EphA4相互作用会导致该受体被称为内吞作用的过程内化-该过程仅由激动剂引发。我们推测，通过诱导受体内在化，123C4可有效地从运动神经元表面去除EphA4。”