得克萨斯州休斯敦-在一项旨在帮助科学家更好地理解和探索针对阿尔茨海默氏病的疗法的研究中，科学家开发了一系列小鼠，其中阿尔茨海默氏症相关的MAPT基因的小鼠版本已完全被该基因的人类版本取代。在这种被称为全基因替换模型的新动物模型中，MAPT基因的功能与人类相同，从而使研究人员能够更准确地开发和评估基因疗法。该研究在德克萨斯州休斯顿举行的美国人类遗传学会2019年年会上进行了介绍。

明尼苏达大学副教授迈克尔·科布(Michael Koob)博士解释说，研究人员长期以来一直在小鼠和其他动物模型中研究人类基因，方法通常是寻找并操纵人类正在研究的人类基因的动物版本。

Koob博士说：“但是，小鼠的基因与人不同，即使该基因的功能相同，其序列也不同。”因此，动物模型的工作通常涉及大量的试验和错误，并且要求研究人员对遗传变化为何以及如何导致观察到的变化做出假设。此外，很难得出关于该基因的人类版本在人类中的作用的结论，并通过开发疗法来建立这种知识，这是很困难的，而且容易出错，发现并不总是能转化的。

在开发他们的完整基因替换模型的方法时，Koob博士和同事决定专注于MAPT，该基因已知在阿尔茨海默氏病中起重要作用，但其参与尚不为人所知。他们克服了一些技术挑战，例如，鉴定基因的蛋白质编码片段和调控区的边界，将人类版本精确地插入小鼠基因组中，以及使用该基因相对较大的大小。

Koob博士说，通过将鼠标的MAPT版本替换为人类的版本，“我们将能够更好地解释MAPT在人类中的功能，了解它对阿尔茨海默氏病的症状和进展的贡献，并进行一些早期测试基因疗法的潜在功效。”

从长远来看，研究人员计划使用相同的方法为涉及阿尔茨海默氏症的其他基因开发完整的基因置换模型，最终建立表达该疾病涉及的几个基因的小鼠模型。

Koob博士说：“表达多种基因的小鼠模型将帮助我们了解可能导致疾病的基因之间的相互作用。”

他们还为涉及其他疾病的基因开发了相似的模型，例如神经系统疾病1型脊髓小脑共济失调和眼部疾病Fuchs内皮角膜营养不良。