刺激免疫系统的检查点抑制剂药物已成为治疗某些癌症的一个日益成功的故事。但是，大约一半的肿瘤以所谓的错配修复遗传缺陷的大量突变为特征的患者对这些药物没有反应。

现在，来自约翰霍普金斯Kimmel癌症中心，Bloomberg~Kimmel癌症免疫疗法研究所和Memorial Sloan Kettering癌症中心的研究人员表示，他们已经找到了这些失败的潜在解释。

错配修复缺陷是指某些癌细胞的特征，当它们的错配修复蛋白无法纠正DNA复制并传递给子细胞时所犯的错误时，会在某些基因中产生大量突变或变化。具有许多此类突变的肿瘤细胞产生了所谓的微卫星不稳定性以及纠正这些DNA错误的能力恶化。并且，因为缺陷基因可以导致遗传和非遗传(或散发)形式的癌症，它们被用作诊断筛查和化疗治疗计划的生物标志物。

在一项关于小鼠和人类此类肿瘤的新研究中，研究人员表示，他们发现最有可能对免疫治疗有反应的肿瘤微卫星不稳定性(MSI)的程度或强度高于MSI较低的肿瘤，这意味着前者的肿瘤具有随着时间的推移重复细胞分裂后DNA变化程度更高。

研究人员报告说，与其他肿瘤相比，他们在DNA构建模块中具有更高的插入/缺失或插入突变。Indel突变涉及一系列核苷酸或遗传“字母”，或者插入遗传密码或者在细胞分裂过程中被去除。它们可能在免疫系统识别和破坏的癌细胞中产生新抗原或新蛋白质。

新作品的描述发表在5月3日的“科学”杂志上。

新发现的一个预期结果是，通过对这些肿瘤之一的DNA进行活组织检查和测序，临床医生可以在为患者制定治疗计划时寻找MSI强度的程度，主要研究作者，主任医学博士Rajarsi Mandal说。 Bloomberg~Kimmel癌症免疫疗法研究所的头颈癌免疫治疗研究项目。曼达尔还是约翰霍普金斯大学医学院耳鼻喉科 - 头颈外科助理教授。

“这种遗传'特征'可能可以作为一种新型生物标志物，类似于水晶球，看看哪些癌症患者可能对免疫疗法产生反应，”曼达尔说。他警告说，新的结果需要在更大的研究中得到验证。“我们目前没有做出任何明确的主张，”他说，“但我们相信这是第一个可能将这种测序数据用于晚期错配修复缺陷肿瘤患者的证据。”

至少有14种癌症曼达尔说，这种类型具有这种遗传特征。它在结肠直肠癌，胃癌，子宫癌和子宫内膜癌中最常见，但在较小程度上也可见于肺癌和头颈癌等其他类型。

Mandal及其同事进行了几项实验，以梳理错配修复缺陷肿瘤的免疫治疗反应。首先，他们服用了小鼠黑色素瘤和小鼠结肠直肠癌细胞系，并使用基因编辑工具(CRISPR-Cas9)来制造具有错配修复缺陷的肿瘤，类似于人类肿瘤细胞中发现的肿瘤，并在数周内生长。

生长四周的那些被称为MSI-中间细胞系，而那些生长四个月的那些被称为MSI-高细胞系。在使用全外显子组测序的分析中，他们发现MSI高细胞系具有更多的indel突变，并且更多的另一种类型的突变称为错义(其中在细胞分裂期间仅替换一个遗传字母)而不是MSI-中间细胞系或为实验创建的原始父细胞系。

然后研究人员将这些细胞系植入活小鼠的侧腹，用免疫治疗药物称为抗PD-1检查点抑制剂或假治疗对小鼠进行治疗。抗PD-1检查点抑制剂释放免疫细胞的刹车，否则会阻止对癌细胞的免疫反应。