神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏症或亨廷顿氏病)的常见特征是聚集在患者细胞中的蛋白质沉积，从而导致细胞功能受损。慕尼黑的马克斯·普朗克生物化学研究所和路德维希·马克西米利安斯大学(LMU)的科学家报告说，即使在正常细胞中，由于呼吸系统的部分衰竭，仍会持续产生异常聚集的蛋白质。除非通过降解将其除去，否则聚集体会优先聚集在线粒体(细胞发电厂)中，最终阻碍能量产生。为了摆脱这些有毒的聚集物，细胞已经开发出了一种精细的蛋白质质量控​​制系统，研究人员现在在《细胞》杂志上对此进行了描述。

由缺陷蓝图制成的错误折叠的蛋白质通常会粘在一起并结块。已知此类缺陷蛋白的积累会导致多种疾病的进展。因此，细胞具有检测和迅速破坏缺陷蛋白的内部质量控制机制。蛋白质是由核糖体产生的，如果它们在解码受损模板时失速，则会发生错误折叠。如果必要的核糖体相关质量控制机制(RQC)无法正常运行，则缺陷蛋白会积聚并在细胞质中形成有毒的聚集体。先前的一项研究报道说，这种聚集机制是由所谓的CAT-tails – C末端丙氨酸-苏氨酸序列介导的，该序列被添加到有缺陷的蛋白质中。至今，研究集中在RQC如何识别和清除胞质溶胶中受阻的核糖体。现在，MPIB和LMU的合作组已经研究了核糖体阻断的蛋白针对线粒体的清除。

线粒体是细胞的发电厂，将营养物质的能量转化为ATP。ATP是普遍的“能量载体”，对于活细胞的所有过程都是必不可少的。线粒体的损​​伤因此对细胞具有致命的后果。它们的功能障碍不仅在诸如糖尿病的代谢性疾病的发展中起作用，而且还在诸如阿尔茨海默氏病，帕金森氏症或亨廷顿氏病的神经退行性疾病中起作用。LMU生物医学中心细胞生物学系的Walter Neupert说：“这就是为什么线粒体也被称为细胞的“致命弱点”的原因。Neupert和他的团队研究线粒体已有很长时间了。他们发现，即使正常，没有压力的细胞在呼吸条件下也会持续产生有缺陷的蛋白质。显然，线粒体呼吸系统中的副反应使它们稳定释放活性氧，从而破坏DNA，RNA和蛋白质。为了确定聚集体如何在线粒体中产生并引起细胞损伤，他们与马克斯·普朗克生物化学研究所的F.-Ulrich Hartl领导的团队合作。Hartl多年来一直在研究蛋白质聚集体，这是神经退行性疾病的一种细胞原因。

线粒体内的缺陷蛋白

“ CAT尾蛋白对线粒体功能具有特别的毒性作用。将CAT尾巴蛋白导入线粒体后，它们会形成可能充当种子的聚集体，并最终结合无缺陷缺陷的蛋白，这些缺陷对细胞具有至关重要的作用。”研究的第一作者Toshiaki Izawa和Sae-匈奴公园。后者包括线粒体伴侣和蛋白酶，一旦团聚，它们将不再有效地发挥其正常功能，即修复受损的蛋白质并消除有缺陷的蛋白质。恶性循环开始，最终这些聚集体会破坏分子发电厂并关闭ATP的生产。

mitoRQC途径

“通过降解机制消除细胞质中的线粒体蛋白，这些蛋白被CAT-尾巴的附着标记为有缺陷的。这些蛋白在细胞质中的合成与它们导入线粒体紧密相关。因此，细胞已经开发出另一种策略来消除有缺陷的线粒体蛋白并维持细胞稳态。”该研究的作者解释说：“我们将胞质蛋白Vms1鉴定为一种新的途径，该途径被称为mitoRQC，可以保护线粒体免受此类异常蛋白的毒性作用。”Vms1通过减少核糖体沉淀的多肽的CAT尾巴来抑制这些毒性作用，从而防止聚集并将异常的多肽导向线粒体内质量控制系统。“我们的研究结果表明线粒体毒性可能会导致神经退行性疾病。这些发现为细胞蛋白质质量控​​制以及疾病进展的机制提供了重要的新颖见解。” Hartl总结道。(MPIB)