胶质母细胞瘤是最具破坏性的癌症之一，现有的治疗方法很少。它也是儿童和年轻人中与癌症相关的死亡的主要原因。科学家已经对基因的脑干细胞进行了逆向工程，从而发现了这种难以治疗的癌症的多个潜在靶标。

这项工作是多伦多大学，病童医院(SickKids)和卡尔加里大学之间的合作。研究结果今天发表在《细胞报告》杂志上，这是首次发表的研究，其系统地概述了一大批具有干细胞特性的患者来源的脑肿瘤细胞。

“我们认为，在一项大型实验中，我们发现了许多胶质母细胞瘤的新靶标，其中一些令人惊讶，”该研究的首席研究员，神经病外科医师兼SickKids资深科学家Peter Dirks博士说。“这些胶质母细胞瘤干细胞也具有抗药性，这是这些肿瘤难以治愈的原因之一。特别是我们要给人们提供更好的生存机会，我们需要新的方法来破坏这些细胞。”

该研究小组还发现，成年胶质母细胞瘤细胞实际上依赖于婴儿和幼儿期大脑发育重要的相同基因。Dirks说：“这确实强调了要做多少研究才能理解人类大脑的发育。” Dirks于2003年首次发现脑肿瘤中存在癌症干细胞。

CRISPR：功能强大的新工具

CRISPR-Cas9技术的出现为全基因组筛选提供了一种探索癌症生物学的强大新方法。这项研究的首席研究员，多伦多大学莱斯利丹药学院的教授StéphaneAngers博士专门研究CRISPR-Cas9在癌症中的用途。Angers实验室采用了Dirks研究团队收集的10种独特的患者来源的胶质母细胞瘤干细胞培养物，使用CRISPR“细胞适应性筛选”来确定癌细胞存活和生长所需的癌症干细胞中的哪些基因，因此，重要用于肿瘤进展。

昂热说：“癌症干细胞助长了肿瘤的生长和疾病的发展。”“为了有效地靶向这些细胞，全面了解控制生长程序的基因至关重要。如果您知道这些细胞存活和增殖所必需的基因，则可以研究攻击或阻断这些基因的方法并阻止肿瘤生长。”

通过系统性地从10个患者样本中的每个基因敲除20,000个基因中的每个基因，Angers小组发现了多个遗传漏洞，并揭示了可进一步挖掘的大量数据，以确定胶质母细胞瘤的可能药物靶标。“这是同类研究中的第一批，其中CRISPR筛选直接在多个新鲜分离的患者细胞中并行进行。这项研究提供了大量新信息，研究界现在可以研究这些信息，以帮助设计新的治疗策略”昂热说。

在这项研究中鉴定出的一种基因称为DOT1L，在10种胶质母细胞瘤患者肿瘤培养物中的7种中，对于肿瘤持久性而言是必需的。该团队与卡尔加里大学卡明分校医学院的塞缪尔·魏斯博士合作，使用临床前模型证明了目前用于治疗白血病的药物抑制胶质母细胞瘤干细胞中DOT1L基因产物的有效性。

Angers说：“我们发现，以这种特定形式的脑癌阻断这种特定的蛋白质会减少肿瘤的生长，并导致临床前模型的生存期更长。”“这是有希望的，因为它揭示了以前没有怀疑与胶质母细胞瘤有关的生物学过程，对此已经存在一种小分子药物。”

超越“

近年来，在癌症肿瘤的基因组测序上花费了大量时间，精力和资金。Angers说，尽管这使我们对胶质母细胞瘤和其他癌症中存在的数百种基因突变有了更清晰的了解，但对于胶质母细胞瘤，它并没有带来任何重大的治疗进展。

“这表明仅了解基因突变是不够的，”该研究的第一作者，昂热实验室的博士后研究员格雷厄姆·麦克劳德说。“这是癌症的静态图景。我们正在学习，我们需要更好地了解这种癌症如何发挥作用的蓝图，以及哪些特定基因助长了肿瘤的生长，以便对其进行攻击。”