来自澳大利亚和美国的科学家已经发现并确定了此前未知的人类自身炎症性疾病的遗传原因。

研究人员确定，被称为CRIA(抗裂解RIPK1诱导的自身炎症)综合征的自身炎症性疾病是由称为RIPK1的关键细胞死亡成分的突变引起的。

该研究团队由澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所的Najoua Lalaoui博士和John Silke教授以及美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所的Steven Boyden博士，Hirotsugu Oda博士和Dan Kastner博士领导。美国卫生(NIH)。该研究今天发表在《自然》上。

发现一种新疾病

Lalaoui博士说，研究小组发现了一种新的人类自身炎症性疾病，以及导致该疾病的关键细胞死亡分子中的相关突变。

她说：“细胞死亡途径已经发展出一系列调节炎症信号和细胞死亡的内在机制，因为这种选择具有潜在的危险性。”“但是，在这种疾病中，RIPK1的突变克服了所有正常的检查和平衡，导致不受控制的细胞死亡和炎症。”

自身免疫性疾病是由先天免疫系统的异常激活引起的，导致发烧和发炎的反复发作，可能损害重要器官。在论文中，研究人员描述了三个家族的患者，这些患者具有发作性高烧和淋巴结肿大的病史。被诊断患有新的自身炎症性疾病(CRIA综合征)的患者还有许多其他炎症症状，这些症状始于儿童期，一直持续到成年。

博伊登博士说，这种疾病与细胞死亡有关的第一个线索是当他们深入研究患者的外显子组时-基因组中编码体内所有蛋白质的部分。

博伊登博士说：“我们对每个患者的整个外显子组进行了测序，并发现了三个家族中RIPK1完全相同氨基酸的独特突变。”“这很了不起，就像雷击同一地点三遍一样。三个突变中的每一个都有相同的结果-它阻止了RIPK1的裂解-这表明了RIPK1裂解在维持细胞正常功能方面的重要性。”

Lalaoui博士说，沃尔特和伊丽莎·霍尔研究所的研究人员证实了实验室模型中RIPK1突变与CRIA综合征之间的联系。她说：“我们显示，与CRIA综合征患者一样，在RIPK1中具有相同位置突变的小鼠，炎症的恶化也相似。”

新疗法的潜力

Dan Kastner博士-被广泛认为是“自身炎症性疾病之父”-表示，NIH团队已使用多种抗炎药治疗了CRIA综合征患者，包括高剂量的皮质类固醇和生物制剂。尽管有些患者在使用白介素6抑制剂后有明显改善，但其他患者的反应较差或有明显的副作用。

卡斯特纳博士说：“了解CRIA综合征引起炎症的分子机制，为找到问题根源提供了机会。”

Kastner博士指出，RIPK1抑制剂(已在研究基础上提供)可能为治疗患者提供集中的“精密医学”方法。

“ RIPK1抑制剂可能正是医生为这些患者开的处方。CRIA综合征的发现也表明RIPK1在广泛的人类疾病(如结肠炎，关节炎和牛皮癣)中可能发挥作用。”

细胞死亡和疾病

沃尔特(Walter)和伊丽莎·霍尔(Eliza Hall)研究所的几个实验室致力于消除与细胞死亡相关的复杂途径。细胞死亡研究始于1980年代，当时发现Bcl-2蛋白的突变可以使癌细胞存活。

Silke教授研究细胞死亡途径已有20多年了，他说RIPK1是炎症和细胞死亡的关键调节剂。

Silke教授说：“ RIPK1是一种有效的分子。”“细胞已经开发出一种控制其作用的方法，其中包括将RIPK1切割成两部分，以'解除'该分子的武装并停止其炎症活性。在这种自身炎症性疾病中，这种突变阻止了该分子被切割成两部分，从而导致导致细胞死亡和炎症失控。”

Silke教授说RIPK1是一种复杂的蛋白质，在细胞死亡途径中具有复杂的作用。

“ RIPK1的突变既可以引发过多的炎症(例如在自身炎症和自身免疫性疾病中)，也可以引发太少的炎症，从而导致免疫缺陷。关于RIPK1在细胞死亡中的各种作用以及如何有效地进行研究，还有很多知识要学习。靶向RIPK1来治疗疾病。” Silke教授说。