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科学家确定健康结肠组织中遗传变化的模式

导读 惠康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)及其合作者发现了健康结肠组织中遗传变化或突变的隐藏世界。该团队开发了对少数结肠细胞的基...

惠康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)及其合作者发现了健康结肠组织中遗传变化或突变的隐藏世界。该团队开发了对少数结肠细胞的基因组进行测序的技术,从而使他们能够以前所未有的方式研究遗传突变。研究人员发现了复杂的突变模式,包括癌症基因的变化,以及人与人之间以及人与人之间的巨大变异。

今天(2019年10月23日)在《自然》杂志上发表的结果将帮助研究人员了解健康细胞是如何变成癌细胞的,从而揭示结肠癌的最早阶段。

在英国,每年有42,000例结肠癌新病例。结肠癌是英国第二大最常见的癌症死亡原因。

癌症是一种遗传性疾病,是由特定基因的遗传突变引起的,这种突变可以使细胞比其邻居更具优势。在某些基因中发生足够的突变后,细胞可能会癌变并不受控制地分裂形成肿瘤。

在过去的40年中,已经确定了这些驱动癌症的突变,并在肿瘤组织中进行了定位。由于技术限制,以前不可能在健康组织中鉴定它们,这对于理解癌症发展的第一步至关重要。

在这项新研究中,研究人员开发了确定和表征健康结肠细胞基因组序列的方法。研究小组发现了结肠癌发展的最早阶段。这些细胞形态正常,但是具有明显的遗传变化模式,包括重要的癌症基因。

惠康大学桑格研究所的第一作者亨利·李六世说:“我们的细胞中存在着一个以前从未发现过的基因突变的全貌,我们到处都是错别字。我们发现了突变如果您在癌细胞中看到的话,您会说是在导致这种癌症,但是我们在显微镜下看起来完全正常的健康结肠组织中发现了它们。我们已经证明这些突变细胞很丰富,尽管绝大多数不会继续致癌。”

为了识别突变,研究小组使用激光捕获显微镜从捐赠的样品中切出了单个的“隐窝”,这些隐窝构成了结肠组织。隐窝内的每个细胞都有相同的遗传突变。他们研究了42位年龄在11至78岁之间的2,035个隐窝。

Sanger研究所的测序研究与开发团队开发了一种新的工作流程,可以对激光捕获隐窝的基因组进行测序。然后,该团队使该过程实现了完全自动化,从而使成千上万的基因组得以快速测序。

现在在Inivata工作的Wellcome Sanger研究所高级研究员Peter Ellis博士说:“我们的目标是找到一种方法,对从显微镜载玻片上获得的仅数百个隐窝细胞的基因组进行测序。微量的DNA,而不会引入会掩盖真实突变的错误-这是我们以前从未做过的方法,该方法现已用于处理40,000多个激光捕获样品,还适用于其他只有少量DNA的项目,例如对寄生血吸虫进行测序。这是一项强大的新技术。”

研究小组还研究了基因组中的突变特征-讲故事的模式,或由特定化学物质或过程引起的特定DNA变化的“指纹”。他们在结肠细胞中发现了多个突变过程的特征。以前已经发现过一些,并且原因已经知道,包括被认为破坏病毒DNA的酶,但在这种情况下正在破坏人类DNA。一些签名无处不在且连续,而另一些签名则仅出现在少数几个人,某些隐窝或生命的某些时期。以前从未见过六个签名,需要进一步研究以找出导致它们的原因。

鉴定健康细胞中癌症驱动基因的突变特征和突变,可以给出正常结肠组织中DNA变化的基线图像。可以将这些突变与在炎性肠病以及结肠癌等疾病中所见的突变进行比较,以了解细胞如何以及为何在健康和疾病中进化和改变。

维康大学桑格研究所所长,研究的主要作者迈克·斯特拉顿爵士说:“能够在正常细胞中发现突变的能力意味着我们现在可以描述人体不同组织中存在多少种突变以及什么类型的突变。在本研究中,我们在正常结肠细胞的基因组中鉴定了新的突变模式,称为“突变特征”,从而提供了导致这些突变原因的线索。因此可能会导致发现结肠癌的隐藏原因。”

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