华盛顿-(2020年2月12日)-结合了基因治疗和基因编辑功能的混合方法，将一种罕见的遗传病的实验模型转化为较温和的形式，显着提高了生存率，这是由大学领导的一项多机构研究这项研究结果于2020年2月12日在线发表在《科学进展》上，可能为患有各种先天性新陈代谢错误的儿童和成人提供希望。

儿童研究中心执行副总裁，首席医师兼首席学术官Mark L. Batshaw博士解释说，这项研究的重点是称为鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症(OTCD)的疾病，这是一系列称为尿素循环疾病的疾病中最常见的疾病。官。研究的共同作者巴特肖博士在他的诊所里看到了患有这些疾病的患者。

这些疾病影响约30,000人中的1人，并损害人体分解膳食蛋白质的方式。通常，蛋白质被消化成单独的氨基酸，然后被重复使用以产生新的蛋白质供人体使用。但是，多余的蛋白质会分解为能量，因此必须从这些分子中去除称为胺的化学基团。这些胺转化为对细胞有毒的氨。但是肝脏产生的尿素循环酶将氨转化为无害的尿素，尿素会通过泌尿系统排出体外。

Batshaw博士解释说，对于尿素循环酶之一不足的患者，该过程可能会出错，导致氨的有毒堆积，导致呕吐和嗜睡，如果不及时治疗，最终可能导致昏迷和死亡。尽管母亲可以在怀孕期间为受影响的胎儿提供保护，但患有这种疾病的婴儿通常会在出生后的第一周内恶化，甚至可能在诊断出问题之前死亡。

对于儿童和较大的患者，治疗选择不是最佳的。它们包括：

严格限制饮食中的蛋白质

每天服用能清除血液中氮的药物或

最严重病例的肝移植

Batshaw博士说：“通过这些疗法，对于大多数患者，我们已经将这种致命疾病转变为一种慢性疾病。”“但是除了肝移植，仍然没有治愈方法。”

由于这些状况是由基因突变引起的，因此宾夕法尼亚大学的James M. Wilson博士和Batshaw博士尝试了不同的基因治疗方法，使用这种疾病的实验模型来治疗OTCD，这种疾病模型携带的突变复制了中等形式的这种疾病在人类中。这种方法涉及用携带OTC基因适当功能形式的病毒感染临床前模型，该病毒提供制造缺失的必需酶鸟氨酸转氨甲酰酶的说明。尽管这种方法在年纪较大的动物中效果很好，但由于它们的肝脏快速生长，因此对新生动物没有持久的作用。

Batshaw博士解释说，另一种称为基因编辑的方法可以有效地纠正基因组中的突变。博士Wilson和Batshaw的实验室在基因编辑实验模型中成功治疗了OTCD，并于2017年报告了这一进展。但是，由于这种方法需要量身定制的载体来纠正特定突变，因此不适用于可能导致400多种不同突变的通用方法OTCD。

寻求一种长久的方法来帮助患有这种疾病的患者，无论他们的突变类型如何。Wilson，Batshaw及其同事测试了一种新方法，该方法将基因治疗的要素与CRISPR / Cas9介导的基因编辑相结合。研究人员创建了一种病毒载体，该载体携带了一种酶，该酶可以在DNA编辑中进行有针对性的断裂，这是基因编辑中的一个步骤。但是，除了简单地纠正错误之外，第二个载体还携带了正确的OTC基因序列的副本，这两个载体是同时给予的。

他们的结果表明，对于接受这种治疗的新生实验模型，新基因成功地整合到细胞中，并随着它们的生长而在肝脏中的斑块中扩展，从而连续产生更多的必需解毒酶。这些效果与给动物提供了不针对受影响基因或完全未经治疗的载体相反。

当动物受到氮负荷的挑战时，与未治疗的动物相比，那些通过联合策略有效治疗的动物的血氨水平降低了约60%。尽管所有接受治疗的动物在7天的测试中都存活了下来，但只有未经治疗的动物的四分之一存活了下来。

尽管这种方法在临床上可能要克服许多障碍，包括其他临床前模型的安全性研究以及人们的安全性和有效性研究，但它可能为OTCD以及其他多种遗传疾病带来希望。